2024新药、新洞见：推进精准肿瘤学

新药，新见解：推进精准肿瘤学 执行摘要 在本报告中 2|新药，新见解：先进的精密肿瘤学 实现愿景 精准肿瘤学的愿景是用正确的药物治疗每位患者，已经发展了20多年。精准肿瘤学治疗的发展 乳腺癌、肺癌和血癌的研究已经取得进展，随着生物标志物发现的迅速扩大，势头逐渐增强。自2012年以来，已有159种新型活性物质 （NAS）用于肿瘤学，仅2021年就有30种。1精准肿瘤学的力量 ，以及扩大患者进入临床试验的机会 和生物标志物测试，是由特里莫雷，一个十年的第四期非小细胞肺癌幸存者的鼓舞人心的故事证明。2 今天，超过一半的癌症临床试验是用于治疗具有某些遗传特征的患者。3随着越来越复杂的数据科学和技术的进步，包括机器学习、深度学习和人工智能，积极的患者结果取决于 获取生物标志物。简而言之，精准肿瘤学的进步 铰链在病人身上。精密肿瘤学一直-并将继续-缓慢展开。患者是我们追求这一目标的向导和伙伴。 然而，尽管试验设计取得了进展，我们积累了大量的基因组数据，精确肿瘤学仍然不能帮助大多数癌症患者。4,5癌症的异质性，我们对其与免疫系统相互作用的理解仍然有限，以及获得检测和药物方面的不平等仍然是持续存在的障碍。6 在Parexel，我们相信精确肿瘤学的愿景将通过一次解决一个挑战来实现，在本报告中，Parexel专家分享了见解和最佳实践，可以帮助药物开发人员更接近实现长期目标 通过解决实际的短期问题-同时保持专注于耐心的旅程，这是我们的北极星。 数据访问的民主化 在当今的临床研究环境中，患者无法平等地获得遗传测试来描述他们的癌症。他们无法自定义如何检索和利用他们的测试结果，也无法快速确定他们有资格参加哪些临床试验。目前，许多患者仍然无法获得他们的纵向健康记录，以便与肿瘤学家会面讨论治疗方案。对于新诊断的癌症患者及其家人，甚至。 那些拥有基因测试结果的人，精确肿瘤学试验的景观是复杂而混乱的。很少有肿瘤学家有时间跟上数百项测试有针对性疗法的研究，而且通常，患者只能自己搜索。 5|新药，新见解：先进的精密肿瘤学 患者和社会不会获得精确肿瘤学的好处，除非我们将这些数据民主化-也就是说，在需要时将其提供给需要它的患者。我们必须翻转脚本，以提供真正以患者为中心的精确肿瘤学，在这个宇宙中，每个患者在诊断后的几天或几周内都有以下情况： 有关其癌症遗传和代谢足迹的精确数据他们的纵向健康记录的便携式版本与他们的病情相关的公开临床试验的准确列表 如果可能的话，能够快速和远程地进行资格筛选参加审判的例行旅费报销和其他援助 与他们的医疗团队建立可信赖的关系，以实现关于治疗方案的共同决策 通过对当前护理途径的一些实际改进，我们可以实现这一愿景，满足紧迫性的需求，并赋予患者权力。 将研究扩展到社区和区域站点 限制获得挽救生命的治疗的另一种方式源于传统的地点选择方法，大多数临床试验是在位于城市中心的主要学术中心进行的。这限制了那些有能力旅行的人的入学。现实是，肿瘤学试验的复杂性日益增加，使传统的基础设施紧张。7 为了解决这个多方面的问题，Parexel在坚持主要学术中心的质量标准的同时，增加了与地区和社区站点的联系。我们发现社区站点渴望进行精确的癌症试验，因为他们希望使试验更贴近患者。 我们遵循五个最佳实践来定位这些网站的成功并降低赞助商的风险。 精确收集和管理网站数据。我们在我们的网站联盟肿瘤学网络中对肿瘤学网站的兴趣，地理位置，能力，患者人群和主要研究者保持全面的概况。这使我们能够将正确的地点与满足患者需求的试验相匹配。如果一个网站不符合协议，我们不会给他们带来无用的可行性请求。研究设计，阶段和复杂性决定了社区站点是否适合精确肿瘤学试验。随着协议的修改，答案也会改变 。经验和精心策划的数据库使我们能够快速修改我们的网站选择。 6|新药，新见解：先进的精密肿瘤学 与网站合作。我们投入时间和资源来倾听网站和了解临床试验的负担和障碍。例如，我们仔细检查新工具的数量 和任何给定协议中使用的技术。如果一个站点进入我们的网络，我们已经确定它具有要考虑进行试验的技能集、专业知识、支持和基础设施 ；我们不会因不必要和重复的请求而增加管理负担。 努力减轻培训负担。培训网站进行符合监管、临床、数据和伦理要求的临床试验是至关重要的，但这仍然是一门不完善的科学。许多网站发现强制性培训的部分是重复的、不相关的和耗时的。CRO和赞助商应该提供考虑资历、经验、背景和资格的定制网站培训。在开发针对特定地点的定制培训材料的同时，征求现场工作人员的意见将导致更周到的计划。 倡导网站。Duetothecomplexityofoncologytrialsandthefraught patientexperience,Parexeltakesawhite-gloveapproachtositesupport.Wedoeverythingwecantoensurethatsitesareassignedtostudiesthatalignwiththeir 患者的需求，并为他们提供更多的治疗选择。 我们依靠我们的深入数据来帮助网站避免因不被选中而感到失望。Parexel在全球每个时区每天24小时、每周7天提供给网站。我们是赞助商的升级点，并提供不间断的网站支持。 赞助商将始终在哪里进行试验以及是否考虑社区站点方面拥有最终决定权。但是，当赞助商和CRO通过尽职调查，持续支持以及快速有效的故障排除来管理风险时，社区站点可以加速招募和注册并增加患者访问。 公平和及时的补偿。当今临床研究场所面临的最大挑战之一是按时获得报酬。8该问题在癌症研究中尤为严重，涉及长期承诺 ，并且是资源和劳动密集型的。赞助商应考虑协议的复杂性 ，以确保为网站执行的工作支付足够的费用。 我们通过分别描述每个协议的负担来倡导网站，并拥有一个专门处理合同和付款的团队。 制定精确肿瘤学的监管策略 随着2021年Optims项目的推出，美国S.联邦药物管理局（FDA）改变了主导肿瘤药物开发数十年的研究设计和剂量假设。该机构希望收集全面的剂量和暴露相关数据的时间和成本将使患者受益，因为癌症药物是有效和安全的，并提高他们的生活质量。它还应该通过更精确地定义新癌症产品的利益-风险特征来使赞助商受益。 最近的研究发现，在较短的时间内使用较低剂量的精准肿瘤学药物治疗患者可能会减少毒性，从而使患者能够更长时间地继续治疗，最终导致更好的疗效。9广泛的剂量优化需要申办者招募更多的患者，收集更多的数据，进行更彻底的分析，并在早期肿瘤学试验上花费更多的时间和资源。这可以 bechallengingforsmallbiotechswithlimitedfundingandin-houseexpertise.However,smallbiotechsplaysacriticalrolein 精准肿瘤学，从2010年到2020年，FDA批准的一流癌症药物中有 46%来自于精准肿瘤学。10 在Parexel，我们与赞助商合作制定监管策略，在其业务限制范围内实现全面和合规的剂量优化。我们已经确定了三种有效的策略。 设计一个集成的首次在人的研究。这种方法通过系统地消除每个阶段的不确定性来减轻风险：剂量递增，剂量优化和剂量扩展。在设计强大、灵活、数据丰富且自适应的1/2阶段试验时，放慢几个月的速度将带来更快的整体开发时间。赞助商总是可以在无缝试验的各个部分之间暂停，以寻求投资者或共同发展伙伴。 在每一步都与FDA达成一致。该机构已经澄清，关于剂量发现策略的讨论不需要与里程碑会议联系在一起。有时，当临床数据可用时 ，需要单独的会议。 我们建议赞助商在分析临床前研究的所有数据和综合试验剂量递增部分的临床数据后，设计一个随机的剂量发现研究。公司需要提供一个完整的数据包来证明剂量优化计划的合理性。我们为赞助商提供广泛的指导，以帮助他们在与FDA会面之前做好准备。 用完整的理由挑战指南。监管指南不是法律，发展决策是赞助商的责任。如果赞助商可以用科学证据证明偏离指南 ，他们应该提出自己的理由。了解监管机构态度和优先事项的细微差别 对于制定有效的策略和提出令人信服的论据至关重要。 规划共同开发的伴随诊断测试 可以识别最有可能从药物中受益的患者的生物标志物测试提高了临床试验成功的可能性，并导致更高的投资回报。11尽管FDA已经批准了几种没有伴随诊断测试（CDx）的靶向肿瘤药物，但近年来，缺失的检测方法可能会对市场更新，患者安全和获取产生负面影响。12 However,developingaCDxtostrategypatientsoftenrequiressponsortotransferfromaresearch -gradetoaclinical-gradeassements.Thisisamultictimicalresourcemanagementchallenge,especiallyforemergingcompanies. 我们经常与准备与FDA进行研究前新药（IND之前）会议的公司合作，这些公司怀疑他们在开发过程中需要CDx来选择患者，但数据有限。从为CDx开发人员提供建议的数十年中，我们完善了五项策略，以最大程度地提高IND会议的收益并简化开发流程。 为每次会议设定明确的目标。例如，如果您计划在第一阶段试验中使用测试对患者进行分层，则有三个关键目标： 确保FDA同意您已经对您提出的测试进行了充分的分析验证，尤其是在截止日期附近。 10|新药，新见解：先进的精密肿瘤学 确保该机构同意您对测试设备风险的评估。 获取有关第一阶段研究设计的详细反馈，包括测试的数量和时间以及如何使用结果。 提出尖锐的问题。FDA审核员不想设计您的研究；他们更喜欢提供有针对性的评论。提出建议并要求答复比在早期CDx监管会议上提出开放式问题更好。 阅读房间。您可以通过首先提出高级计划来降低FDA更改计划的风险。例如,人为因素(HF)研究通过确保测定标记对于用户是可理解的来减轻风险。我们建议向FDA提交HF研究计划的高级摘要，然后让机构评审员填写他们的建议。同时，衡量他们的反应和肢体语言（如果会议是亲自或在视频会议中），并记下他们的问题。 有一个应急计划。当你在紧迫的最后期限时，提前想想FDA是否会同意你的方法-例如，关于如何在研究中使用检测方法-并准备好回应。 迅速适应。赞助商必须尽早进行探索性研究，以确定他们是否需要生物标志物。到第2阶段，理想情况下，他们必须知道他们是否需要CDx来分层 患者或他们是否可以在所有参与者试验中测试疗效。到第3阶段，他们需要经过验证的临床级选择工具。然而，有时FDA会意外地要求CDx 。提前计划和快速适应比花几个月（或几年）从挫折中恢复更有效，负担更少。 加速生物标志物的开发 大多数专注于肿瘤学的公司都渴望纳入生物标志物，因为他们认识到生物标志物在临床开发中的价值。令人鼓舞的是，更多的肿瘤药物开发人员考虑收集和正确存储患者样本以进行生物标志物研究。但是，许多癌症没有可靠和合格的生物标志物。在Parexel，我们使用 下一代分析工具和技术，以帮助客户识别诊断，预后和预测性生物标志物，可以在后续开发中进行验证。 最近在多组学和计算分析的进展加速了精确肿瘤学中生物标志物的发现和验证。多组学是指来自基因组学、蛋白质组学和代谢组学的不同数据流，它们已经改变了如何搜索和验证癌症中的生物标志物。 常规生物标志物测量一种形式的水平或存在，例如单个基因（或一组基因）或特定类型的循环细胞的蛋白质表达。多组越来越使我们能够构建更复杂的混合生物标志物，这些生物标志物可以更准确地诊断，预测和预测患者的预后。 计算AI分析的进步，包括机器学习（ML）和深度学习（DL） ，使我们能够将传统组学与新的组学结合起来，例如空间基因组学。不断扩展的组学数据体是如此之大，以至于如果没有这些强大的新工具，我们就无法理解它。例如,ML/DL可以使来自组织病理学的成像