转折点：临床试验结果如何影响生物制药估值

拐点：临床试验结果如何影响生物制药估值 理解价值创造驱动力以规划最优发展路径 马克斯·戈雷斯，副总裁，EMEA 知识领导力，IQVIA威廉·哈里斯，资深顾问，欧洲、中东及非洲（EMEA）思想领袖，IQVIA弗朗西斯科·卡普奇，高级顾问，欧洲、中东和非洲一体化研究，IQVIA 目录表 引言2方法论：简要概述3市场反应的非对称性3价值影响的驱动因素：治疗领域、试验设计、公司规模6管理团队考虑因素11总结性思考13附录：额外方法细节14参考文献16关于作者18 免责声明 该分析、其解释以及其中包含的相关信息均基于以下假设、方法和原则进行编制和提供。本报告中的保留意见和变量描述基于第三方来源和数据，这些数据被认为是可靠的。不做任何保证。关于此类第三方来源或数据的完整性或准确性不提供任何保证。不提供投资建议。 引言 开发针对未满足患者需求的新疗法是生物制药行业的生命线。这同样是一项资本密集度高、风险大的事业，将一种新疗法推向市场需要大约31亿美元。1从第一阶段到监管提交的复合成功率达到了11%。2 临床试验结果因此代表这一旅程中的主要转折点，作为真相时刻，这些结果解决了关于资产未来前景的不确定性，包括其最终产生收入的可能性。因此，公司估值对临床试验结果——无论是正面还是负面——作出反应，因为投资者根据新可获得的信息重新调整他们的预期。3-6 资本化，因为它们的估值高度敏感于临床试验结果，因为它们的价值主要集中在管线中，而这些管线通常只包含单一资产。不出所料，我们发现与大型制药公司相比，EBP的估值对临床试验结果更为敏感，敏感度可达两个数量级。 此外，我们将详细阐述理解价值拐点驱动因素的实际影响。例如，此类洞察如何指导战略决策，帮助管理团队在平衡价值增长与增量临床风险的最佳路径上为公司导航，例如探索合作伙伴关系的最佳时机，或通过并购途径追求退出的时机。 在这篇白皮书中，我们将系统性地研究临床试验结果如何影响公司估值，并探讨其潜在驱动因素，例如试验结果与投资者先前预期的比较、在公布结果时的开发阶段、治疗领域或试验设计。我们专注于新兴生物制药公司（EBPs），特别是那些市值小于10亿美元的公司。 市场反应的非对称性 方法论：简要概述 IQVIA进行了一项事件研究分析，量化了2017年至2023年超过2,600个临床试验的临床结果对股价的反应。 我们的分析主要焦点是理解市场对临床开发路径中不同试验阶段的积极和消极临床结果的反应。 我们的分析将事件日期定义为的主要终点报告日期，即针对试验主要终点的最早公开报告结果日期。在主要终点报告日期报告的正负结果根据公司报告的临床定义进行分配。 我们观察到，在对公司估值有显著统计影响的正面和负面临床试验结果中，存在一种引人注目的不对称性，即负面试验结果持续引起比正面结果更大的相对市场反应。这种模式对所有试验阶段均成立。 一个稳健的统计模型被开发出来以分析在主要终点报告日期时赞助公司股价的变化。该变化被计算为在主要终点报告日期两天前和一天前的收盘价平均值与在事件当天和事件后一天的收盘价平均值之比。 具体来说，我们发现与正面新闻相比，负面新闻对临床试验1期、2期和3期的影响分别高出2.3倍、1.3倍和2.0倍，这意味着2期结果具有最理想的收益风险特征（见图1）。 赞助公司和治疗领域（TAs）是根据IQVIA官方分类分配的。 这种在所有试验阶段观察到的持续不对称性表明，投资者基于风险调整后的预期，给予创新者一定的信任。因此，任何随后的价值提升都可能是这种信任的结果。 进一步的方法细节在附录中有详细记录。 预期的活动带来的积极临床新闻不如预期显著，因为它证实了之前的一些假设，这些假设已在公司的股价中有所反映。 第三阶段。正是这一有利组合将阶段2的读数凸显为一个关键时刻和资产旅程中的关键价值转折点。 •负面结果：负面的临床新闻发生后，价值损失规模随着后续试验阶段的推进而增加，从1期试验的7%上升到2期试验的16%，到3期试验的22%。后期令人失望的结果对投资者情绪的负面影响更大，因为他们已经基于相对更稳固和更有利的预期，将更高的价值赋予了资产，包括对峰值销售额和试验成功的预期。因此，修正这些预期，在资产生命周期中越晚进行这种调整，所破坏的价值就越大。 相反，负面的试验结果违背了之前的预期，从而破坏了显著的价值。投资者感到意外，他们从根本上调整了预期，包括降低峰值销售额和可能降低预期的整体成功概率。这使得负面试验结果成为对公司估值具有更重大影响的的事件。 这一观察与行为经济学的原则一致，特别是前景理论，该理论描述了人类在风险下的决策。其关键原则之一是个体对不同结果的价值评估的不对称性，损失比等价的收益具有更大的情绪影响。7 一个积极的二期结果代表一个重要的价值转折点，作为投资者对某一事物的看法变得更加坚定。资产的未来前景。 分析中发现的非对称性进一步扩展到不同试验阶段相对于彼此观察到的估值影响概况和规模： 我们也调查了读出时间对潜在影响的可能，特别是由于有利的期中分析、在积极场景下临床试验提前停止，或者在消极场景下由于无效或不良事件。 •积极成果：在积极的临床新闻之后，价值提升从1期的3%增加到2期的12%，然后略微下降至3期的11%。这一发现表明，积极的2期结果代表了一个重要的价值拐点，因为投资者根据这些数据巩固了对资产未来前景的看法，而相比于2期，在积极的3期结果后进行的逐步风险降低在相对估值提升方面并未得到更高的奖励。 有趣的是，投资者并没有对早期积极的试验结果给予更高的回报。然而，与不是早期的负面结果相比，市场对早期负面结果的反应稍微不那么明显，分别为-14%和-17%。这表明正面消息再次被视为证实性信息，而投资者重视对下行风险的早期确定性，因为这使他们能够更早地重新审视投资决策，例如能够将资金重新导向可能更有前景的机会。 如前所述，在第2阶段，风险回报率最为有利，负面与正面新闻的影响比为1.3。通常，在第2阶段的开始时，尚未有疗效数据可用，无法为资产未来潜力的关键决定因素之一设定投资者期望的锚点。因此，积极的第2阶段结果可以消除大量不确定性，市场以所有阶段中最大的估值上涨，即12%，对此给予不成比例的回报。同时，这种对疗效稳健锚定投资者期望的缺乏，为负面第2阶段结果相对于其他阶段的下行保护提供保障。 当临床试验结果显著高于或低于投资者预期时，对公司估值的影响往往非常剧烈。巨大的惊喜促使投资者完全重新设定他们的假设，包括整体风险和峰值销售额，这共同导致估值飙升或暴跌（见图2）。 当临床试验结果显著超出或低于投资者预期时，对公司估值的影响往往较为剧烈。 以下案例示例说明了临床试验结果中的重大惊喜如何导致市场出现剧烈反应。 需要5点改进才能获得当前疗法的监管批准。其次，KarXT的有利安全特征与第一代和第二代抗精神病疗法相比也令人惊讶地不同。后者常伴有频繁且严重的副作用，例如，锥体外系效应，如急性运动障碍、肌张力障碍反应、迟发性运动障碍、帕金森病、运动不能、坐立不安、体重增加和代谢副作用，这些副作用导致高停药率，从而限制了这些药物的有效性。最后，KarXT的积极试验结果支持其在其他中枢神经系统疾病中的开发扩展。 •卡鲁纳疗法：2019年11月18日，公司公布了其针对KarXT的2期临床试验结果。KarXT是一种新型毒蕈碱受体激动剂xanomeline和已批准的毒蕈碱受体拮抗剂trospium的口服复方制剂，用于治疗精神分裂症患者的急性精神分裂症。KarXT在五个时间点（超过五周）与安慰剂相比，总PANSS评分（精神分裂症阳性与阴性症状量表）表现出统计学上显著和临床上具有意义的改善，在第5周达到11.6分的改善。KarXT也表现出良好的耐受性。8 作为回应，Karuna的股价在当天飙升了375%，因为投资者大幅提高了KarXT的峰值销售额预期，并假设成功概率显著更高。9 这些结果显著超过了投资者的先前预期，这些预期基于现有的抗精神病药物治疗方法，并考虑到在具有挑战性的中枢神经系统（CNS）药物开发领域中常见的挫折而有所调整。首先，PANSS评分11.6分的提升显著优于已批准的抗精神病药物治疗方法，这些方法通常在PANSS评分上只能降低8到9分。它还超过了最低标准的两倍以上。 •Aptinyx:2019年1月16日，公司报告称，其主候选药物NYX-2925（一种新型NMDA受体调节剂）治疗疼痛性糖尿病周围神经病变（DPN）的2期临床试验结果为负。该研究未达到其主要终点——平均每日变化。 发展路径：如何优化承担增量临床风险的价值创造？我们将在稍后的章节中回到这个问题，讨论对管理团队的启示和考虑因素。 疼痛评分（NRS）从基线至第4周，使用患者报告量表分配的数值疼痛评分从0至10。 这次试验失败完全出乎投资者意料。与现有的及新兴的NMDA疗法相比，NYX-2925的独特作用机制显示出其具有快速和持久缓解疼痛的潜力，且副作用更少，滥用潜力降低。此外，投资者受到了NYX-2925在前临床疼痛模型中活性机制证明概念研究的早期结果和NYX-2925在纤维肌痛患者中的2期探索性试验的中期分析的鼓舞。因此，他们对NYX-2925能够达到主要终点持谨慎乐观态度，基础情况假设为统计显著性或-1个点的NRS改善趋势显著。 价值影响的驱动因素：治疗领域、试验设计、公司规模 考虑到EBPs进行的生物制药创新努力多样性，需要更深入了解估值影响背后的驱动因素，而不仅仅是开发阶段。因此，我们探讨了治疗领域的差异、临床试验设计和EBP规模的影响。 治疗领域 我们分析了九个最常见的治疗领域（TAs），这些领域是EBP赞助的临床试验的重点。这些TAs在所有试验阶段的各自总体风险-收益特征中显示出相当大的差异，从肿瘤学领域的1.0到泌尿生殖领域的3.5不等（见图3）。这种模式等同于从投资者角度来看，TAs相对吸引力的显著差异，其中肿瘤学领域因其最有吸引力的前景而突出。 因此，投资者质疑了NYX-2925的基本可行性，并被迫大幅降低对其未来前景的预期。作为回应，Aptinyx在当天股价下跌了68%。10,11 我们的观察发现，临床试验结果公布后典型估值提升或下降的模式，对于一个资产来说提出了一个重要问题。 关于先前讨论的正面和负面试验结果的市响应的不对称性，在所有治疗领域（TAs）中都适用，但肿瘤学除外。正如我们稍后将要讨论的，肿瘤学的独特特征部分与其高比例的单臂试验有关，这些试验的风险较低。 •中枢神经系统在所有阶段与基线相比，对试验结果表现出最高的敏感性，几乎所有阶段的上升和下降幅度都有所增加。这一发现反映了在中枢神经系统（CNS）适应症的临床开发中与高风险和不确定性密切相关，高调的失败并不少见。 正如前一部分中已经探讨的，风险-收益状况随着发展阶段的不同而有所差异。因此，我们对EBP资助的临床试验中排名前4的最常见TAs的子集进行了更细致的分析，它们拥有足够大的样本量，从而可以进行有意义的影响分层分析，按试验阶段划分。 •肿瘤学该药物通过其有利的风险回报特性奖励创新者，在所有阶段与基线相比显示出更大的增量上行空间和更小的下行空间。肿瘤学资产受益于在特定适应症内进行标签扩张的机会、潜在的多个适应症以及在一个高未满足需求领域，可能基于不成熟的数据获得加速批准。这使得任何积极的临床数据，即使在替代终点，如客观总体反应率（ORR）或病理完全缓解（pCR）方面，与其他TA相比都具有更高的价值。同时，肿瘤学中单臂试验的高比例，及其独特的风险回报特性，有助于降低下行风险。 图4展示了每个顶级4个治疗领域的阳性与阴性试验结果的增量影响，以与整个EBP资助试验体系中按阶段观察到的平均影响的基线差异表示。 增量对前四项TAs的EBP估值受试验结果影响的评估，按试验阶段划分(股价变动百分比；试验总体相对于基线平均数的偏差) •免疫学该试验的第1和第2阶段表现出不利的风险回报特征，具有更多的增量下行风险和相对于基线较小的上行空间。相反，它在第3阶段