2023-2024干细胞药物转化发展白皮书

未来，相信随着干细胞赛道的发展，必将冲破这些局限性，成为解决众多临床未尽之需的 重要主力军，为人类的医疗及其他行业带来跨时代的变革。 02 前言 干细胞是一类具有自我更新能力的多向分化潜能细胞，在一定条件下可以分化为多种功能的组织和器官，应用前景广阔，市场规模逐渐扩大。在国外，已经有干细胞产品获批上市，而国内尚处于空白状态，仍具有非常大的想象空间。 近年来，随着国家政策、监管制度日趋完善以及技术的不断创新，干细胞研究不仅在基础科学领域取得了一系列突破，而且在临床试验和产业化方面也取得了显著进展。我国干细胞疗法相较过去几十年中已经取得了巨大进步，并且已有多家企业进入到临床研究阶段，整体发展势头强劲。 但由于干细胞相关产品在细胞来源、类型、制备工艺等方面差异较大，其治疗机制和体内活性等相较传统药物更加复杂，所以干细胞在成药上也仍然面临一些挑战，包括干细胞的安全性、诱导效率、临床转化工艺探索、研发成本高等，都在一定程度上限制了干细胞治疗的发展。与此同时，不少企业和科研机构正积极持续推进干细胞领域的进步。 目录 前言02 第一章行业概述05 1.1干细胞定义与分类05 1.2干细胞生物学特性05 1.3干细胞技术发展历程06 1.4全球干细胞药物开发进展08 第二章干细胞的临床应用12 2.1血液系统疾病12 2.2神经系统疾病13 2.3内分泌系统疾病14 2.4运动系统疾病15 2.5心血管疾病15 2.6抗衰老16 第三章干细胞产业链分析17 3.1产业链上游——干细胞采集和存储业务18 3.2产业链中游——干细胞药物研发18 3.3产业链下游——消费应用领域19 3.4临床转化的挑战与机遇19 03 04 第四章iPSC代表企业与候选管线22 4.1国外iPSC代表企业22 4.2国内iPSC代表企业25 第五章干细胞行业监管政策31 参考资料33 免责声明34 第一章行业概述 1.1干细胞定义与分类 干细胞（StemCells，SC）是一类具有自我复制能力及多向分化潜能的细胞群体。在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞，形成人体各种组织和器官，可以根据其发育阶段与分化潜能进行分类。 根据干细胞所处的发育阶段可以将其分为胚胎干细胞（ESC）、成体干细胞（ASC）。根据干细胞的发育潜能可以分为全能干细胞(TSC)、多能干细胞（Pluripotentstemcell）和单能干细胞（Unipotentstemcell）。 其中，诱导多能干细胞（iPSC）是指利用病毒或非病毒载体技术对已分化的成体细胞进行重编程所获得的具有多向分化潜能的干细胞，具有类似于人胚干细胞的多能性，可以分化成为几乎所有类型的细胞。至于归于哪一类，当下学术界仍有争议，有待更多研究以确定。 1.2干细胞生物学特性 干细胞被称为“种子细胞”，与成熟的体细胞相比，干细胞具有一些独特的生物学特性： （1）属非终末分化细胞，终生保持未分化或低分化特征，缺乏分化标记。目前已知的干细胞标记物包括ESC标志物、造血干细胞标志物、间质干细胞标志物等。 （2）在机体的数目位置相对恒定。干细胞的数量受到机体的严格控制,在组织中的数量非常少,且数量随年龄的增长而降低。成体干细胞的数目和位置相对恒定与其维持和修复特定组织器官、保持其稳定性相适应。 （3）具有自我更新能力。能无限地分裂、增殖，可在较长时间内处于静止状态。在体内表现为可增殖分化形成组织的全部细胞并维持自身的数量，在体外则表现为克隆性生长。 （4）具有多向分化潜能。能分化为各种不同类型的组织细胞，也具有分化发育的可塑性，但不同干细胞的分化潜能有所不同。在特定环境下，能被诱导分化成在发育上无关的细胞类型，其分化受所处周围微环境的干细胞壁龛（niche）的影响。 05 06 （5）分裂的慢周期性。大多数干细胞处于相对静息状态,分裂较少,寿命较长，只有当组织需要周期性更新或替换时,干细胞增殖活性才被激活。 （6）具有迁移和归巢能力。干细胞表面的特殊受体和细胞外基质中的配体之间的相互作用能够触发信号传导途径，使其迁移到特定的地方。而归巢能力是干细胞迁移到特定组织或器官的能力，这种能力对于干细胞的修复和再生功能至关重要。 1.3干细胞技术发展历程 1868年，德国著名的生物学家ErnstHaeckel首次使用“干细胞”一词来描述受精卵产生生物体所有细胞的特性。干细胞疗法的历史始于1888年，两位德国动物学TheodorHeinrichBoveri和ValentinHaecker首次创造了干细胞的定义，他们着手确定胚胎中能够分化成更特化细胞的独特细胞群。1939年，第一份病例报告描述了为一名被诊断患有再生障碍性贫血的患者移植人类骨髓的情况。DonnallThomas博士于1957年开创了首例异基因造血干细胞移植（HSCT），在这项初步研究中，六名患者全部死亡，由于当时骨髓移植的数量和潜在危险未知，只有两名患者出现了短暂植入的迹象。1958年，法国肿瘤学家GeorgeMathe进行了首例干细胞移植，通过骨髓移植治疗了六名意外暴露于放射性物质的核研究人员。 (干细胞历史，图源：参考资料5) 1963年，加拿大科学家McCulloch和Till首次证明血液中存在干细胞，并发现造血干细胞能分化成数百种不同类型的人体组织细胞。从1968年造血干细胞被应用于第一例骨髓移植手术开始，干细胞医疗技术应用就开始快速发展……在2000年，各国政府纷纷出台政策扶持干细胞产业发展，监管不断规范化，也推动了行业的发展。 其中，iPSC的发展历史相对短得多。2006年，日本京都大学山中伸弥团队利用病毒载体将24个基因转入成年老鼠的皮肤细胞中，使其重编程而得到了酷似胚胎干细胞(ESCs)的新型细胞，从而打开了iPSC研究的大门。在此后的重复筛选试验中，山中伸弥团队将转录因子缩减为4个（Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc）。2012年，山中伸弥因在iPSC方面的贡献而被授予诺贝尔生理学或医学奖。 2013年，日本的MasayoTakahashi团队成功将两名年龄相关性黄斑变性患者的皮肤细胞重编成诱导性多能干细胞，诱导形成视网膜色素上皮(RPE)细胞，并于2014年完成首例临床试验，他们将RPE层植入70岁高龄女性患者右眼中，从而使其重获光明，并且在三年后确认恢复良好。2015年以前，iPSC的临床试验寥寥无几，此后iPSC临床试验数量增长 07 迅速。 1.4全球干细胞药物开发进展 目前，全球经批准上市的间充质干细胞（MSC）产品共14款，包括澳大利亚的1款自体间质前体细胞。已获批的产品主要利用了MSC组织修复和免疫调节的功能，适应症包括急性心梗、退行性关节炎、肌萎缩侧索硬化症、骨修复、移植物抗宿主病、克罗恩病和肛周瘘、COVID-19、严重肢体缺血等。 (全球获批上市间充质干细胞产品一览) 08 2023年干细胞领域再次迎来了重大突破。2023年4月，GamidaCell公司由来自脐带血的人类异体干细胞组成的Omisirge获得FDA批准上市，适用于在髓质破坏后进行脐带血移植的12岁及以上患有恶性血液肿瘤的成人和儿童患者，以减少中性粒细胞恢复时间和感染发生率。这是首个基于全球随机3期临床研究获批的异体干细胞移植疗法。 另外值得一提的是，Mesoblast的一款骨髓来源间充质干细胞疗法Remestemcel-L曾在2023年再次提交BLA，不过FDA拒绝批准并要求需要更多数据以进一步支持remestemcel-L上市。这款干细胞疗法已经于日本上市，是世界上首个治疗急性移植物抗宿主病的间充质干细胞产品。不过其在FDA的审批之路上历经曲折，尽管FDA在2023年拒绝了这一产品，但其仍有上市的可能性。 与此同时，Brainstorm公司开发的一款间充质干细胞药物NurOwn也在去年再次叩响了FDA的大门，该产品用于对抗肌萎缩侧索硬化症，在2022年9月9日提交了BLA，并于2022年11月8日收到了FDA的拒绝提交（RTF）信函。经过沟通协商并整改后，FDA于 2023年2月7日恢复其BLA审查，并将PDUFA目标日期定为2023年12月8日。2023年 9月27日，FDA细胞、组织和基因疗法咨询委员会以1:17的压倒性结果反对NurOwn的上市申请，认定其治疗轻度至中度ALS的有效证据不足。最终12月7日，FDA召开关于NurOwn治疗ALS的特殊方案评估(SPA)，会议结果为计划中的3b期试验提供了明确的路径，这表明NurOwn距离上市的时间还有一段未知的距离。 两款MSC药物在FDA的BLA经历也反映出，针对干细胞药物的监管与CMC挑战，还需要行业的共同努力去完善与突破。 尽管如此，干细胞治疗市场近两年在国内还是迎来了强劲增长。截止至2023年7月，我国已有35款MSC药物共获得近60个IND批件，涉及20多种适应症。另外据统计，2023年国内共有39项干细胞药物临床试验申请获CDE受理，涵盖27家企业。以间充质干细胞产品为主，且脐带间充质干细胞占大部分，涉及的适应症主要包括肝脏疾病（如肝硬化和肝衰竭等）、退行性疾病（如膝骨关节炎等）以及自身免疫病（如狼疮肾炎）等领域，临床转化已经迎来发展的“黄金期”，前景可期。 09 （2023年国内间充质干细胞临床申报情况，图源：整理自官网） 10 userid:520426,docid:165477,date:2024-06-21,sgpjbg.com （2023年全球临床阶段iPSC产品管线速览，图源：整理自官网） 在热门的iPSC领域，中盛溯源、霍德生物、启函生物、睿健医药、呈诺医学、艾尔普再生医学等多家企业均有产品成功进入临床阶段，在2023年中取得了较大进展。在2023年之前，iPSC来源细胞治疗候选产品多处于临床前研发阶段，而2023年一年则有多家企业进入到临床研究阶段，这也意味着iPSC领域迈进了一大步（详情可见第四章节）。 11 在地中海贫血方面，国内邦耀生物、博雅辑因、瑞风生物、本导基因、康霖生物、禾沐基 因等企业均已经入局，采用的技术手段主要是CRISPR/Cas9和慢病毒载体。 （国内临床阶段地贫管线，图源：整理自官网） 12 第二章干细胞的临床应用 2.1血液系统疾病 血液系统疾病是一类涉及造血系统和淋巴系统的疾病，包括贫血、白血病、淋巴瘤等。干细胞在血液系统疾病治疗上的应用主要体现在造血干细胞移植上，这是一种治疗多种血液系统疾病的有效方法，其具有极强的长期自我更新以及多项分化潜能，它们可以分化为红细胞、白细胞、血小板等多种血细胞，从而维持人体正常的血液功能和免疫系统。 在血液系统疾病的治疗中，造血干细胞移植可以用于治疗多种疾病，包括血液系统的恶性肿瘤（急性白血病、慢性粒细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等）以及一些非恶性肿瘤（如重型再生障碍性贫血、地中海贫血等），其中基因编辑造血干细胞疗法是目前研发的重点方向之一。 针对非恶性肿瘤疾病，Vertex和CRISPR开发的Casgevy是利用CRISPR/Cas9基因编辑技术修饰患者造血干细胞的疗法，已经获批用于治疗镰状细胞病（SCD）。而针对相同适应症的Lyfgenia则是通过慢病毒载体修饰患者的造血干细胞基因，再将这些经过修饰的干细胞回输至患者体内。 2.2神经系统疾病 神经系统疾病是指涉及中枢神经系统和周围神经系的疾病，这些疾病种类繁多，包括神经免疫疾病、中枢神经系感染、周围神经病变、运动障碍性疾病、癫痫等……干细胞可以通过细胞替代作用更换机体已经死亡或受损伤的神经细胞，修复受损神经网络，也可以分泌大量神经细胞活性生长因子和营养因子，激活神经细胞，促进新细胞的再生和重建，目前干细胞已经被报道用于多种神经疾病的治疗。 帕金森（PD）是一种中枢神经系统退行性疾病，其病因目前仍不明确，据研究推测是因为大脑黑质细胞退化，无法产生足够的神经递质——多巴胺。而干细胞治疗PD具有一定的优势