深度研究报告：肿瘤产品适应症稳步拓展，自免开启第二成长曲线

血液瘤布局全面，适应症拓展推动销售增长。诺诚健华在血液瘤领域布局6款产品，覆盖骨髓瘤、白血病及非霍奇金淋巴瘤各个细分适应症。已上市BTK抑制剂奥布替尼随着国内独家适应症r/r MZL获批并纳入医保，销售有望显著提升。公司还将于年内在国内递交奥布替尼一线治疗CLL/SLL新适应症上市申请，在美国递交r/r MCL上市申请，进一步拓展商业化空间。国内首款CD19单抗坦昔妥单抗联合来那度胺治疗r/r DLBCL的上市申请已获CDE受理并纳入优先审评。 自免开启公司第二成长曲线。自免疾病患者人群庞大，全球自免患病人数预计达到5亿以上，中国自免发病人数约8000万人。自免市场已成为仅次于肿瘤及感染的第三大市场。诺诚健华凭借领先的小分子研发能力，在自免领域布局多款差异化小分子药物，有望开启公司第二成长曲线。BTK抑制剂奥布替尼治疗原发性免疫性血小板减少症的研究已推进至III期，治疗系统性红斑狼疮及多发性硬化处于临床II期阶段。在JAK/TYK2信号通路上，公司布局了TYK2/JAK1抑制剂ICP-332及变构抑制剂ICP-488。ICP-332治疗特应性皮炎已读出II期积极数据，展现同类最优潜力，将于今年启动临床III期研究。ICP-488高选择性靶向TYK2已启动银屑病临床II期研究，并有望于今年年底读出数据。公司差异化布局口服IL-17小分子药物ICP-923，已在临床前研究中展现出了优异的疗效，有望凭借给药便捷性与注射型IL-17生物制剂差异化竞争。 实体瘤布局me-better品种，预计首款产品即将报产。公司在实体瘤领域布局五款候选产品，包括选择性更好的pan-FGFR抑制剂ICP-192、潜在更优的二代TRK抑制剂ICP-723、SHP2抑制剂ICP-189等。其中，ICP-723治疗NTRK融合阳性肿瘤和ICP-192治疗胆管瘤已进入注册II期临床，公司预计将于年底递交ICP-723上市申请。 投资建议：首次覆盖，给予公司“推荐”评级。我们预计公司2024-2026年收入分别为9.11、14.05和17.34亿元，归母净利润为-6.14、-6.24和-3.99亿元。 根据创新药产品管线估值方法（基于风险调整的现金流折现法）测算，给予公司估值205.71亿元，对应目标价为11.7元。 风险提示：临床进度不及预期，商业化进度不及预期，竞争格局变动。 主要财务指标 投资主题 报告亮点 深度梳理公司研发管线，提出自免业务有望成为公司第二增长曲线。 投资逻辑 诺诚健华在血液瘤、实体瘤及自免领域全面布局。已上市BTK抑制剂奥布替尼随着国内独家适应症r/r MZL获批并纳入医保，销售有望显著提升。 公司凭借领先的小分子研发能力，在自免领域布局多款差异化小分子药物，有望开启第二成长曲线。BTK抑制剂奥布替尼治疗原发性免疫性血小板减少症的研究已推进至III期，治疗系统性红斑狼疮及多发性硬化处于临床II期阶段。 在JAK/TYK2信号通路上，公司布局了TYK2/JAK1抑制剂ICP-332及变构抑制剂ICP-488。ICP-332治疗特应性皮炎已读出II期积极数据，展现同类最优潜力，将于今年启动临床III期研究。ICP-488高选择性靶向TYK2，已启动银屑病临床II期研究，并有望于今年年底读出数据。 关键假设、估值与盈利预测 我们预计公司2024-2026年收入分别为9.11、14.05和17.34亿元，归母净利润为-6.14、-6.24和-3.99亿元。根据创新药产品管线估值方法（基于风险调整的现金流折现法）测算，给予公司估值205.71亿元，对应目标价为11.7元。首次覆盖，给予公司“推荐”评级。 一、诺诚健华：专注肿瘤自免的小分子创新药企 诺诚健华成立于2015年，是一家专注于开发治疗肿瘤及自身免疫性疾病药物的创新药企。公司首款创新药BTK抑制剂奥布替尼已在中国和新加坡获批上市，并纳入中国国家医保目录；引进自Incyte的CD19单抗坦昔妥单抗在香港获批上市，并在博鳌和大湾区获批使用。 2023年，公司营收达7.4亿人民币，同120比上涨18.1%；净利润亏损同比收窄27.8%，减少至6.5亿人民币。2024年一季度营收1.66亿元，毛利水平持续提高，1-3月毛利率为85.4%，同比提高8.1%。公司现金充足，截至2024年3月31日，持有货币资金约82亿人民币。 图表1诺诚健华营业总收入（亿元） 图表2奥布替尼销售额（亿元） 公司共有13款产品在研，覆盖血液瘤、实体瘤及自身免疫疾病等多个适应症领域。 图表3诺诚健华研发管线 二、血液瘤：适应症全面布局 诺诚健华在血液瘤领域布局6款产品，覆盖骨髓瘤、白血病及非霍奇金淋巴瘤各个细分适应症，其中奥布替尼治疗r/rCLL/SLL、r/rMCL和r/rMZL三个适应症已获得批准。 2024年，诺诚健华会在中国内地就两个适应症申请NDA，分别是奥布替尼单药一线治疗CLL/SLL以及坦昔妥单抗联合来那度胺治疗r/r DLBCL；在海外，公司计划今年向FDA递交奥布替尼治疗r/r MCL的上市申请。 图表4诺诚健华血液瘤布局 （一）奥布替尼：新适应症拓展，销售稳步放量 布鲁顿氏酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）是一种高度保守的非受体型酪氨酸激酶，属于TEC受体家族，其位于B淋巴细胞受体（BCR）下游，可通过介导多条信号通路活化从而调控B细胞的发育和成熟。 B细胞在分化和活化的不同阶段发生恶性增殖会导致多种类型的B细胞淋巴瘤，如急性淋巴细胞白血病（ALL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、边缘区淋巴瘤（MZL）等。BTK活化可通过级联磷酸化信号传导促进B细胞的增殖、分化和迁移，在B细胞淋巴瘤中发挥关键致病作用。抑制BTK活性可阻断BCR下游信号通路活化，造成B细胞黏附和迁移受阻，最终导致B细胞淋巴瘤的缩小或消失。因此，BTK成为了治疗B细胞淋巴瘤的有效靶点。 目前全球共有6款BTK抑制剂获批上市，2023年合计销售额达127亿美元。 图表5上市BTK抑制剂销售额（亿美元） 国内已上市的BTK抑制剂为伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼和阿可替尼，其中诺诚健华的奥布替尼是国内第三款获批的BTK抑制剂，也是唯一一款在国内获批治疗r/rMZL的BTK抑制剂。 图表6 BTK抑制剂治疗血液瘤的竞争格局 作为第二代不可逆共价结合的BTKi，奥布替尼在第一代BTKi基础上进行了结构优化，使其与BTK活性中心更匹配，可以提高BTK的激酶抑制性和选择性。根据KINOMEscan平台的测定，1 μmol/L奥布替尼在456种激酶的选择性检测中，仅对BTK的抑制作用超过90%，而极少与其他激酶靶点结合。因此，奥布替尼脱靶毒性相较其他BTKi更低，具有更好的疗效和安全性。 图表7不同BTKi对激酶的抑制 1、奥布替尼治疗MZL：国内独家适应症，有望显著推动销售增长 边缘区淋巴瘤（MZL）是一组B细胞淋巴瘤，起源于淋巴滤泡的边缘区，包括黏膜淋巴组织结外、结内和脾三种亚型。MZL是第二常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），约占NHL的7-10%。根据中国NHL发病率和MZL占比，估算MZL发病率为0.4/10万人，好发于老年人。 MZL的原发部位较多、分型复杂，其诊断、治疗和预后具有高度异质性，因此缺乏规范有效的治疗方案，此外，MZL前瞻性研究较少，治疗手段有限。奥布替尼于2023年4月获批用于MZL适应症。目前，奥布替尼、伊布替尼以及泽布替尼均已被CSCO《淋巴瘤诊疗指南（2023）》列为MZL二线治疗的II推荐方案。 在一项奥布替尼治疗经治r/rMZL的多中心、开放标签II期研究中，90名患者每天1次接受150 mg奥布替尼治疗。试验中的大部分患者处于疾病晚期，其中IV期占比75.6%。 在24.3个月中位随访期间，独立审查委员会（IRC）评估的ORR为58.9%，92.2%的患者观察到肿瘤缩小。中位DoR为34.3个月，中位PFS尚未达到，12个月的PFS率和OS率分别为82.8%和91.0%。 奥布替尼整体耐受性良好。常见的全等级TRAEs包括贫血（27.9%）、中性粒细胞计数减少（23.4%）、白细胞计数减少（18.0%）、血小板计数减少（17.1%）、血尿（16.2%）、皮疹（14.4%）和上呼吸道感染（10.8%）。34名患者（30.6%）出现了≥3级TRAE，18名患者（16.2%）出现了严重TRAE，其中肺炎（5.4%）最为常见，7名患者（6.3%）因TRAE停药。 2、奥布替尼治疗MCL：即将向FDA提交上市申请，有望打开海外市场 套细胞淋巴瘤（MCL）是由淋巴结滤泡套区B淋巴细胞恶性转化引起，大多数患者在确诊时处于晚期。尽管一线免疫疗法的反应率较高，多数患者仍会复发并需要后续治疗。 截至目前，r/rMCL尚无标准疗法。FDA批准的疗法仍然有限，有CR率低、缓解时间短、老年患者的安全性和耐受性较差等问题。 2023年5月，《Blood》子刊发表了奥布替尼治疗r/rMCL患者的临床研究结果。研究合计106名患者入组，截至2023年6月，中位随访时间47个月。当以传统的 Ct 方法测量时，经研究者评估的ORR为83%，其中CR为35.8%，CRu为3.8%，PR为43.4%。 患者实现快速应答。中位DOR与PFS分为别25.79个月和24.94个月，中位OS为56.21个月。 在美国，针对r/rMCL的全球注册性II期临床试验的患者招募已于2023年上半年完成，公司预计将于2024年下半年提交NDA。此外，针对一线MCL患者，公司将启动一项随机、双盲、多中心的全球III期临床试验，试验方案以奥布替尼联合利妥昔单抗及苯达莫司汀头对头对比苯达莫司汀单药。 3、奥布替尼治疗CLL/SLL：一线适应症今年报产，进一步扩充市场空间 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是最常见的白血病类型之一，是B淋巴细胞的一种惰性恶性肿瘤。全球每年有19.1万新确诊的CLL病例。 奥布替尼单药二线治疗成人r/rCLL/SLL的适应症已经获批并进入医保。此适应症的获批是基于一项单臂、多中心、开放标签的II期研究（NCT03493217）。80名符合条件的中国患者接受了每天一次150 mg奥布替尼单药治疗。最终ORR达到92.5%，其中CR为21.3%，PR为60.0%，PR伴淋巴细胞增多为11.3%。在中位随访时间为32.3个月时，受试者30个月的PFS率和OS率分别为70.9%和81.3%。 BTK抑制剂一线治疗CLL/SLL能够使患者获得长期生存获益，老年患者预期寿命已接近正常人。一线患者用药时间长达8-9年，市场潜力巨大。在国内，泽布替尼及伊布替尼已获批一线适应症，奥布替尼将于2024年下半年递交NDA。此前，泽布替尼在III期临床SEQUOIA中头对头对比苯达莫司汀联合利妥昔单抗，实现mPFS的显著延长（HR 0.42），治疗组和对照组24个月PFS率达85.5% vs69.5%，24个月OS率达94.3%vs 94.6%，ORR为94.8% vs 85.3%。伊布替尼在III期RESONATE-2研究中，与苯丁酸氮芥头对头对比一线治疗CLL/SLL患者获益显著。ORR分别为86% vs 35%，经过长达10年的随访，患者中位PFS分别为8.9年和1.3年（HR0.16），伊布替尼组尚未达到中位OS，第9年时的OS率为68%。在伊布替尼持续治疗下，老年CLL患者总体生存率已接近同龄正常人群。 （二）坦昔妥单抗：国内首款血液瘤CD19单抗，已申报上市 坦昔妥单抗（Tafasitamab）是一款靶向CD19的人源化单克隆抗体，包含Xencor公司独有的XmAb®工程化Fc结构域，因此显著强化了抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），通过细胞凋亡和免疫效应机制介导B细胞肿瘤的裂解。 图表8 CD19竞争格局 坦昔妥单抗联合来那度胺（T