创新药周报：半年一针有效性达100%，HIV暴露前预防药物新突破

证券研究报告 创新药周报20240623： 半年一针有效性达100%，HIV暴露前预防药物新突破 2024-6-23 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com 证券分析师张艺君 执业编号：S0360524020002 邮箱：zhangyijun@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 报告仅供华创证券有限责任公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。华创证券对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 随着预防方式发展，HIV新增感染人数逐年下降 证券研究报告 HIV是重大的全球公共卫生问题，已导致全球数千万人死亡。根据WHO数据，截至2022年底，全球预计有3900万名艾滋病毒（HIV）感染者，其中150万名为儿童（0-14岁）。随着人们对HIV病毒认知不断深入、预防手段发展，HIV感染率逐年下降，自2010年的210万人/年减少38%至2022年的130万人/年。 WHO计划在2025年实现“95-95-95”计划，即95%的HIV患者知道自己感染了HIV、95%知道自己感染了HIV的人接受了抗逆转录病毒治疗、95%接受抗逆转录病毒治疗的患者的病毒载量得到了抑制，并致力于在2030年消除艾滋病毒流行。 有两种方式可以避免感染HIV病毒，即暴露前预防（PrEP）和暴露后预防（PEP）。虽然都是针对HIV阴性人群的防感染预防措施，但两者适用于完全不同场 景。PEP仅适用于紧急情况，使用场景为已发生HIV暴露后，使用者需要在暴露72小时之内服用特定的抗病毒药，连续服用28天以预防HIV感染。PEP适用于HIV 高危行为发生次数较少或频率较低的人群。而PrEP则适用于HIV高危行为更频繁的人群。 ┃每年HIV感染新增感染人数（浅蓝）及HIV相关死亡人数（深 蓝） 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载3 资料来源：WHO，华创证券 HIVPrEP药物使用率仍有待提升 证券研究报告 PrEP是预防HIV感染、控制HIV流行的重要手段之一。如果按医嘱服用，PrEP药物可将通过性行为感染HIV的风险降低约99%，可将通过注射毒品感染HIV的风险降低至少74%。 美国疾病控制与预防中心（CDC）规定的需要使用HIV感染PrEP药物的具体标准包括： •体重不低于35千克的性活跃成人和青少年：过去6个月内有肛交或阴道性交并具有以下情况之一：1、性伴侣感染HIV；2、过去6个月内感染过细菌性传播疾病（i.e淋病、衣原体和梅毒）；3、与性伴侣有不持续使用或不使用安全套的历史； •注射毒品者：注射伙伴感染了HIV，共用针头、注射器或其他毒品注射设备； •已接受PEP治疗但仍有危险行为，或已使用多个疗程的PEP。 据估计，美国约有120万人符合HIVPrEP使用条件，但2022年的数据显示，仅有26%获得了HIVPrEP处方。 ┃PrEP美国使用率 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载4 资料来源：NationalHIVcurriculum，华创证券 长效药物是HIVPrEP研发的重要方向 证券研究报告 当前用于HIVPrEP的药物主要是抗逆转录病毒药物，针对在HIV感染周期中发挥关键作用的病毒酶，特别是逆转录酶、蛋白酶或整合酶。在使用PrEP后，生殖器粘膜表面附近的细胞内抗逆转录病毒药物的活性成分会达到很高的浓度，从而在与HIV病毒感染者发生性接触后阻止HIV病毒的复制。 FDA已批准三款用于PrEP的药物，包括两款口服药物Truvada®（200mg恩曲他滨+300mg富马酸替诺福韦酯；F/TDF）和Descovy®（200mg恩曲他滨+25mg替诺福韦艾拉酚胺；F/TAF），以及一款长效注射药物Apretude®(cabotegravir)。较安慰剂，Truvada在iPrEx试验中将与男性发生性关系的顺性别男性和跨性别女性（出生时为男性但自我认同为女性）的感染风险降低了42%，在PartnersPrEP试验中将异性恋夫妻中的感染率降低75%。随后Descovy在与Truvada头对头试验中证明，其预防效果非劣效于Truvada。 然而，高危人群对口服PrEP药物依从性较差，导致预防效果不佳。在一项名为HPTN083的试验中，研究者通过随机抽取干血斑并检测替诺福韦的浓度的方式，分析了390名使用TDF/FTC进行HIV暴露前预防的受试者的依从性。结果显示，28%的受试者每周服用的TDF/FTC剂量≤4次（浓度<700fmol/punch）。 长效药物能够减少用药频次，使用便捷，有望提升患者依从性，充分发挥药物预防效果，是PrEP药物研发的重要方向。 ┃PrEP作用机制 ┃口服PrEP患者依从性 资料来源：D.M.-Brett-Majoretal.AreyouPEPpedandPrEPpedfortravel?RiskmitigationofHIVinfectionfor 长效注射剂cabotegravir较口服药物将HIV感染风险降低69% 证券研究报告 HIV-1整合酶抑制剂Cabotegravir是由ViiVHealthcare研发的长效PrEP。ViiV于2009年11月由GSK和辉瑞成立，2012年10月，Shionogi成为ViiV的股东。 一项双盲、随机对照的III期试验HPTN083纳入了4566名患者，旨在比较cabotegravir与每日口服TDF/FTC在与男性发生性关系的顺性别男性和跨性别女性中预防HIV-1的安全性和有效性。受试者将在第5周、第9周以及随后每2个月一次接受肌肉注射600mgcabotegravir。 结果显示，在160周内，TDF/FTC组3193名受试者中出现39名HIV-1感染病例（1.22/100人年），而cabotegravir的3211名受试者中仅出现12名（0.37/100人年），HR为0.31（P=0.0003）。此外，HPTN083的亚组分析显示，在无论以年龄、种族、地理等特性划分的所有亚组中，cabotegravir与每日口服的PrEPTDF/FTC相比，均具有一致的保护性益处。 耐药性方面，在cabotegravir研究组的偶发感染和流行感染中，分别有4名和1名参与者检测到INSTI耐药性相关突变(RAM)；在TDF/FTC组中则分别有4名和2名参与者检测到NRTIRAM。 ┃III期HPTN083试验结果┃III期HPTN083亚组分析结果 吉利德：FIC衣壳抑制剂lenacapavir作用于HIV生命周期多个阶段 证券研究报告 Sunlenca®（lenacapavir/来那卡帕韦，300mg片剂和463.5mg/1.5ml注射剂）是吉利德首创的长效HIV衣壳抑制剂，用于与其他抗逆转录病毒药物联合治疗HIV 感染，目前已获批治疗使用过多种疗法的多重耐药HIV成人感染者。Sunlenca是唯一一种每年仅需使用两次的艾滋病治疗药物。 Lenacapavir的多阶段作用机制有别于目前获批的其他抗病毒药物。大多数抗病毒药物只作用于病毒复制的一个阶段，而lenacapavir的设计旨在抑制HIV生命周期中的多个阶段，可直接与HIV的衣壳蛋白亚基结合，调节衣壳复合物的稳定性和/或运输，从而直接干涉病毒生命周期中的关键步骤。此外，在体外没有发现lenacapavir与其他现有药物类别的交叉耐药性。 ┃Lenacapavir结构 ┃Lenacapavir预防HIV感染机制 吉利德：lenacapavir作为PrEP预防HIV感染有效率达100% 证券研究报告 6月20日，吉利德宣布一年两次皮下注射lenacapavir在预防艾滋病毒方面显示出了100%的有效性。 试验数据来自一项关键III期双盲随机研究PURPOSE1的中期分析。PURPOSE1在南非的25个研究点和乌干达的3个研究点纳入5300多名16-25岁的顺性别女性和少女，患者将按照2:2:1的比例随机分配接受一年两次皮下注射lenacapavir、每天一次口服Descovy®或每天一次口服Truvada®用于HIV暴露前预防。由于有效的HIVPrEP方案已经存在，因此试验使用背景艾滋病毒感染率（bHIV，发病率为每百人年2.41例）作为主要对照，Truvada作为次要对照。 Lenacapavir组的2134名女性中没有HIV感染病例（发病率为0.00/100人年）。Truvada组的1,068名女性中出现了16例感染病例（每100人年发病率为1.69）。结果表明，一年两次lenacapavir优于主要对照bHIV以及次要对照Truvada，p值均<0.0001。在试验中，lenacapavir的耐受性总体良好，没有发现重大或新的安全问题。基于这些结果，独立的数据监测委员会（DMC）建议吉利德停止试验的盲法阶段，向所有参与者提供开放标签lenacapavir。 Descovy组的HIV发病率与Truvada组相似（2,136名女性中有39例发病，每百人年发病率为2.02），在统计学上不优于bHIV。目前正在对PURPOSE1中的 Descovy和Truvada进行治疗分析。在该试验中，Descovy和Truvada的耐受性普遍良好，没有发现新的安全问题。 吉利德预计另一项关键性试验PURPOSE2将于2024年底或2025年初得出结果，该试验正在阿根廷、巴西、墨西哥、秘鲁、南非、泰国和美国评估一年两次lenacapavir用于与同性发生性行为的顺性别男性、跨性别男性、跨性别女性以及与出生时即被指派为男性的伴侣发生性行为的性别非二元个人的PrEP。如果PURPOSE1和PURPOSE2的结果呈阳性，lenacapavir用于PrEP的上市申请将包含PURPOSE1和PURPOSE2的结果，以确保lenacapavir作为PrEP药物在最需要更多预防选择的多个群体中获批。 吉利德：lenacapavir多种联合疗法正在研发 证券研究报告 吉利德正在探索lenacapavir与一系列其他抗逆转录病毒药物联合治疗HIV感染的潜力，lenacapavir有望成为吉利德公司抗艾滋病毒疗法的基石。 目前，吉利德已就lenacapavir开设了10个临床，其中PURPOSE系列的5个临床将研究lenacapavir作为PrEP药物时的有效性，预计2025年下半年将会就每年两次lenacapavir的PrEP适应症的提交上市申请。 此外，lenacapavir联合HIV-1整合酶抑制剂bictegravir、联合核苷逆转录酶易位抑制剂（NRTTI）islatravir、同时联合抗gp120单抗teropavimab（TAB）及抗gp120单抗zinlirvimab（ZAB）等用于HIV治疗的联合方案的II期临床也在顺利推进中。 ┃Lenacapavir相关在研管线 默沙东：MK-8527在I期试验中安全性良好 证券研究报告 默沙东开发了一款口服核苷逆转录酶易位抑制剂（NRTTI）MK-8527，有望开发为每月口服一次的HIVPrEP药物。。 在两项I期试验中，默沙东分别对MK-8527单剂量递增（试验A）和多剂量递增（试验B）进行了评估，受试者均为未感染HIV的成年人（18-55岁）。在这两项试验中，参试者将按3:1被随机分配至MK-8527组或安慰剂组。在试验A中，男性参与者接受单次口服