降糖减肥双线开花，GLP-1RA开启成长新周期

GLP-1RA开启千亿美元黄金赛道 胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）已逐渐成为2型糖尿病治疗的主流选择，2022年全球GLP-1降糖市场规模接近200亿美元，同比增长31%。在更受关注的减肥适应症上，诺和诺德的司美格鲁肽展现出比传统减肥药更优的疗效、安全性和给药频次，使得GLP-1RA一跃成为减肥药赛道最热门的靶点，掀起了全球新一轮的减肥药物研发热潮。根据辉瑞预测，到2030年全球GLP-1RA整体市场规模将超过900亿美元，有望开启生物医药新成长周期。 提升使用者依从性与产品疗效成GLP-1RA升级迭代主要路径 如何提升使用者依从性与产品疗效成为GLP-1RA药物行业的核心竞争壁垒。 GLP-1RA药企主要通过①长效化，将给药频次从每日2-3次降到每日1次、每周1次甚至更低；②口服化，将注射给药方式改为口服给药这两种手段来提升使用者对产品的依从性。为了挑战司美格鲁肽在GLP-1RA赛道的王者地位，行业另一个重点技术发展方向是基于GLP-1R与其他靶点的协同作用，开发多靶点激动/拮抗剂和复方制剂，从而在降糖减重等疗效上实现进一步突破。 GLP-1减重赛道竞争趋白热化，玛仕度肽有望成重磅药物 跨国药企领跑GLP-1减重赛道，国内产品具备潜力。诺和诺德司美格鲁肽占据先发优势，礼来的替尔泊肽也已递交上市申请，在未来1-2年内将占据全球GLP-1减重市场主要份额。多靶点产品中信达生物的玛仕度肽、安进的AMG-133和礼来的Retatrutide均具备成为最强减肥针潜力。礼来和辉瑞差异化布局了口服小分子激动剂，共有三款产品临床进度和潜力靠前。司美格鲁肽生物类似药则有望凭借更低的成本和售价，在未来抢占国内低端GLP-1市场。 投资建议 随着减肥适应症获批和新一代产品临床推进，全球GLP-1RA药物陆续进入收获期，国内也有数款创新药和仿制药进入III期临床。我们看好：（1）具备自主研发能力、核心产品有望成为同类最佳的创新药企，建议关注信达生 物、恒瑞医药；（2）司美格鲁肽国内核心专利到期在即，建议关注生物类似药进度靠前且具备销售能力的药企如华东医药、联邦制药、丽珠集团；（3）受下游需求驱动的多肽原料药和CXO企业，建议关注诺泰生物、圣诺生物。 风险提示 产品研发不及预期；不良反应风险；市场竞争加剧；药品降价风险；行业空间测算偏差风险。 1GLP-1：降糖和减肥药物研发的明星靶点 胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是一种由肠道L细胞分泌的激素，其受体（GLP-1R）广泛分布于包括中枢神经系统、心血管系统、肌肉、胃肠道在内的多个器官和组织。GLP-1具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用，其受体激动剂（GLP-1RA）能模拟GLP-1的生理作用，是治疗糖尿病与肥胖症的重要药物。此外，GLP-1RA亦对心血管系统、肾脏、中枢神经系统等有保护作用。 图表1：GLP-1的生物学机制 1.1GLP-1RA药物发展历史 自天然GLP-1发现后，GLP-1RA药物经历了从短效GLP-1药物到长效GLP-1药物的转变过程，在适应症上也从II型糖尿病拓展到减重，并有望进一步扩展到慢性心血管疾病、慢性肾炎、非酒精性脂肪肝和阿尔兹海默症等。 1985年，天然GLP-1首次被发现，其以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素分泌的机理可弥补当时糖尿病治疗方案可能造成低血糖的缺陷。然而，GLP-1的半衰期极短，分泌2min后就会被二肽基肽酶4（DPP-4）降解，基于此人们设计了DPP-4抑制剂。 1990年Exendin-4被发现，它是一种在希拉毒蜥唾液中发现的激素，具有促胰岛素分泌和抗高血糖活性，相比GLP-1具有更长的半衰期。2005年，Exendin-4人工合成品艾塞那肽作为首款GLP-1RA药物获批上市，拉开了GLP-1RA赛道竞争的帷幕。 2009-2010年，诺和诺德的利拉鲁肽在欧美获批治疗2型糖尿病，成为首个一天一次给药的GLP-1RA注射液。之后礼来基于融合蛋白技术开发了首个一周一次给药的GLP-1RA药物度拉糖肽，并在2014年获得FDA批准上市。2017年诺和诺德则成功地在利拉鲁肽基础上推出了重磅产品——司美格鲁肽，也是迄今最成功的长效GLP-1RA产品，在强效降糖和减重的同时兼具心血管获益。作为回应，礼来则在2022年推出了全球首款GLP-1/GIP双激动剂替尔泊肽。 图表2：GLP-1RA药物发展历史 1.2GLP-1行业技术发展趋势 纵观GLP-1药物发展史，提高患者依从性和提升产品疗效这两条主线贯穿了其升级和迭代历程。早期的GLP-1RA药物如艾塞那肽和贝那鲁肽需每日注射2-3次，频繁的给药频次和注射给药方式给患者在临床使用上带来了不佳的体验。目前提高GLP-1RA药物患者依从性的开发思路主要包括：①长效化，将给药频次从每日2-3次降低到每日1次、每周1次甚至更低；②口服化，将注射给药方式改为口服给药。 图表3：GLP-1药物研发里程碑 长效化 目前的GLP-1药物可分为短效GLP-1药物（如艾塞那肽和利司那肽）与长效GLP-1药物（例如利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽等）两类。短效药物主要通过抑制胃排空来降低餐后血糖水平，而长效药物对空腹血糖水平有更强的作用，这主要通过其促胰岛素和抑制胰高血糖素分泌的作用介导。两类药物均有较好的降血糖作用，但凭借更好的患者依从性，长效药物有望成为市场主流。 图表4：短效和长效GLP-1药物对比 常见的GLP-1RA长效化改造方式包括化学结构修饰、改变制剂途径和给药装置等。化学结构修饰途径主要包括：①通过对酶切位点进行定点修饰，以减少DPP-4的快速降解；②通过与白蛋白、抗体或聚乙二醇（PEG）等聚合物结合，增加药物相对分子质量，减少肾脏快速滤过；③通过与脂肪酸偶联，增加对白蛋白的亲和力,以延长药物作用时间。制剂途径和给药装置并不改变药物本身，而是通过改变药代动力学和药效学性质，如通过微球结构以延长药物作用时间。 图表5：GLP-1RA结构改造技术路线 口服化 在口服制剂方面，目前唯一上市的口服GLP-1RA为诺和诺德的司美格鲁肽（Rybelsus），通过在原多肽分子基础上加入吸收促进剂N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠（SNAC）实现（1）短暂提升胃内局部pH值，减少胃蛋白酶对多肽药物的降解；（2）与多肽药物形成疏水性离子对（Hydrophobicionpairs，HIP），改善透膜能力，从而增加口服多肽给药途径的生物利用度。作为一款标志性的口服多肽药物，司美格鲁肽的研发思路值得后续多肽口服制剂借鉴。 图表6：诺和诺德/Emisphere的Eligen ® 口服剂型递送平台 此外，口服小分子GLP-1RA药物的开发亦在持续推进中。小分子激动剂的开发起步早，但进展相对缓慢，由于GLP-1R的N端胞外域结构复杂，且需要发生特定的构象改变才能活化，因此开发小分子GLP-1R激动剂的难度较大，目前还没有相关产品上市。 在提升GLP-1产品疗效方面，考虑GLP-1受体在体内多个组织和器官广泛分布，且疗效与安全性已得到充分验证，可与其他受体协同调节关键靶组织的代谢；目前主要通过①多靶点协同，设计以GLP-1为核心的多靶点激动或拮抗剂；②复方制剂，将GLP-1受体激动剂与长效人胰淀素(IAPP)类似物等其他具备协同作用的药物组合成为复方剂型，实现对GLP-1产品的升级迭代。 多靶点协同 GLP-1受体（GLP-1R）在人体的血糖平衡调节、脂肪代谢、食物摄入等过程中起到关键调节作用，除此之外，胰高血糖素受体（GCGR）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）、成纤维细胞生长因子21受体（FG 21R）等也在这些代谢过程中扮演了重要的角色。 例如GLP-1R、GIPR和GCGR均存在于胰腺β细胞中，在调节血糖平衡的过程中，可通过激活GLP-1R和/或GIPR和/或GCGR改善β细胞功能，保护胰岛的同时提高胰岛素分泌，控制血糖。GLP-1R受体的激活可影响中枢神经产生厌食感，以及延缓胃排空来降低食物摄入，而激活GCGR可起到减少脂肪生成和提高脂肪转化为热能的效果，因此GLP-1R/GCGR双激动剂可在减少食物摄入的同时提升能耗，从而实现更好的减重效果。 图表7：以GLP-1为核心的多靶点协同调节人体代谢过程 除了GLP-1R/GCGR双靶点药物之外 ，GLP-1R/GIPR双靶点 、GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点药物等也属于GLP-1多靶点协同药物开发的重点方向。 复方制剂 基于GLP-1的复方制剂组合疗法也可带来更多临床获益。如胰淀素（Amylin，又称胰淀粉样多肽IAPP）可通过减少胰高血糖素分泌降低餐后血糖。与GLP-1类似，胰淀素类似物也可通过作用于中枢神经产生厌食感，以及减缓胃排空诱导饱腹感，从而实现减重效果。长效人胰淀素(IAPP)类似物可与GLP-1受体激动剂组成复方制剂，用于II型糖尿病和肥胖的治疗。除了已上市的两款胰岛素与GLP-1受体激动剂复方剂型外，目前在研的复方制剂主要包括GLP-1和GIP、GLP-1和GCGR等组合。 2GLP-1RA开启千亿美元黄金赛道 2.1GLP-1RA将成全球降糖药主流，国内市场空间广阔 糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，是全球高发的慢性疾病，根据疾病机理的不同，可以分为1型糖尿病、2型糖尿病和其他类型糖尿病。其中，2型糖尿病最常见，占比在90%以上。根据弗若斯特沙利文报告，全球糖尿病患者数量由2016年4.4亿人增长至2020年4.9亿人，中国糖尿病患者数量由2016年1.2亿人增长至2020年1.3亿人。 图表8：2016-2025E全球糖尿病患者数 图表9：2016-2025E中国糖尿病患者数 全球糖尿病药物市场规模庞大。根据弗若斯特沙利文报告，全球糖尿病药物市场规模由2016年的602亿美元增长到2020年的697亿美元，到2025年，全球抗肿瘤药物市场规模预计达到902亿美元，2020-2025年CAGR预计为5.3%。中国糖尿病药物市场规模由2016年的470亿元增长到2020年的632亿元，到2025年，中国糖尿病药物市场规模预计达到1161亿元，2020-2025年CAGR预计为12.9%。 图表10：全球糖尿病药物市场规模 图表11：中国糖尿病药物市场规模 目前全球主要的糖尿病治疗药物共有九类：胰岛素类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂类、磺脲类、噻唑烷二酮类（TZDs）、格列奈类、GLP-1RA类、DPP-4抑制剂类和SGLT-2抑制剂类。胰岛素使用时间最久，但其注射给药频繁并有增重和低血糖风险，近几年市场规模下降。传统口服药中，二甲双胍是糖尿病初期首选产品，一般会与其它糖尿病治疗药物联用；α-糖苷酶抑制剂降低糖化血红蛋白的幅度较小；SGLT2抑制剂容易导致泌尿系统感染；磺酰脲类、格列奈类、TZDs都有低血糖和增重风险。 GLP-1RA在降糖领域具备比较优势：GLP-1RA降低糖化血红蛋白水平在非胰岛素产品中表现极为亮眼，更长的半衰期使其可以实现一周甚至更长时间给药一次。 同时，GLP-1的降糖作用是血糖依赖型，因此发生低血糖的风险极低。此外，GLP-1RA还有食欲控制、减肥和心血管获益作用，成为当前降糖药物的新选择。 图表12：9类糖尿病药物 凭借上述优势，GLP-1RA药物在糖尿病市场的占比不断提升。根据弗若斯特沙利文数据，2016-2020年全球GLP-1RA市场由52亿美元增长至131亿美元，复合增长率为25.9%，中国GLP-1RA市场从4亿元增长至16元亿元，复合年增长率高达46.9%，远高于糖尿病用药整体市场增长率。到2030年，全球GLP-1RA降糖市场规模有望超400亿美元，中国市场有望超500亿元。 图表13：全球GLP-1RA降糖市场规模（十亿美元） 图表14：中国GLP-1RA降糖市场规模（十亿元） GLP-1RA成为全球降糖药主流，中国市场空间广阔：2