泛型 合制药和东盟市场的监管间距 （ 英 ）

白皮书 泛型：弥合制药和东盟市场的监管差距 探索影响仿制药的趋势和政策，同时应对监管挑战 王雪英雪莉,校长，商业监管服务主管 王凯耶,顾问,商业监管服务 弗雷德里克SIM、顾问、商业监管服务 目录 知识产权(IP)保护3 生物等效性（BE）评估5 国别考虑5 关于作者10 Introduction 在这两种情况下，仿制药的不断增加和持续使用发达和发展中经济体标志着全球转向更实惠的医疗保健解决方案。 通用药物由世界卫生组织定义组织（WHO）作为药品，通常旨在与原始品牌产品互换，未经原始制造商许可制造，并在专利或其他专有权到期后销售。1自成立以来，仿制药对加强治疗有显著贡献获取和改善全球健康和患者结果，同时还节省了大量成本对于医疗保健系统和患者来说，没有在功效上妥协。2 2022年全球仿制药市场价值约2680亿美元，2022年仿制药占全球 医药市场份额的71.5%以上，从2018年的68.7%逐步上升。3鉴于医疗保健支出的增加和政府面临的矛盾压力，仿制药的总市场规模和市场份额预计将继续增长医疗保健成本低或负担得起。因此，大多数各国已经实施或通过了各种国家政策来改善仿制药的使用。 在监管方面，由国际人用药品技术要求协调理事会（ICH）通过引入通用档案框架和技术要求的协调，如 以及国家监管机构对所述框架和准则的实施、采用或调整机构(NRA) ，已经导致大幅精简监管途径和加快市场进入。 本白皮书旨在全面了解发展中经济体的仿制药状况，特别关注东南亚国家联盟（ASEAN）市场。 泛型：重要性和市场趋势 全球各市场仿制药的增长轨迹一直在持续向上趋势。目前，仿制药占据了显著的占所有药品销量的60%-80% 在世界各地的主要市场，3包括制药和东盟市场(图1). 图1：2022年部分市场仿制药数量的市场份额3 86% 78% 79% 77% 76% 73% 76% 74% 68% 64% 巴西中国印度印度尼西亚马来西亚俄罗斯韩国台湾泰国越南 来源：IQVIAAnalytics 值得注意的是，这种向仿制药的转变部分受到了几种品牌和重磅药物专利到期的刺激。最终，主要驱动因素是全球医疗保健支出的急剧增长。随着人口老龄化的加剧和慢性病患病率的相应增加，许多国家，包括越南、泰国、新加坡、马来西亚等。，见证了卫生支出超过国内生产总值(GDP)的增长。4,5这解释了发达国家和发展中国家对仿制药日益依赖的原因，这些国家都在努力应对有限的医疗保健预算。 仿制药可以替代昂贵的原创药，并且具有成本效益。通用药物还可以提高患者的救生能力 药物，以及提高治疗依从性。6因为泛型基本上是低成本的替代品与品牌同行相似的质量，安全性和功效，它们更实惠，最大化较低的治疗成本意味着更多的患者可以获得必要的治疗，并坚持更长的持续时间，最终减轻疾病负担，特别是慢性病。 从长远来看，仿制药行业推动创新和改善健康结果。它们是创新者公司竞争的来源，鼓励这些制药和生物技术公司不断开发新的原创性药物以维持其利润。7随着时间的推移，这些新药本身将被更便宜的替代品所取代，因为它们的专利到期。 政策和干预措施 包括世卫组织在内的全球卫生当局提出了指导方针和建议，8促进使用有质量保证的仿制药，以提高药物的可及性并降低医疗保健成本 。这些指南包括使仿制药早日进入市场，采用多种政策通过更大的市场竞争来降低价格，以及一套 最大限度地吸收仿制药和支持的政策公众对他们的信任。8 在各种混合市场中，类似的国家政策(表1）在塑造仿制药市场和解决不断增长和老龄化人口的医疗保健需求方面发挥着关键作用 。通过培养有利于市场渗透的环境仿制药，这些政策减轻了财政负担对个人和整个经济的医疗保健。这些措施不仅促进了成本的使用-有效的仿制药，也推动了成就医疗保健公平和可持续性。 Barriers 尽管全球和国家当局努力促进仿制药的市场渗透，一些监管障碍继续阻碍进展: 1.知识产权(IP)保护 新药分子的开发既不短暂也不容易；事实上，它本身就有风险。它涉及数年 或几十年的研究，多个冗长的，昂贵的，和严格的临床试验，以及相当大的努力 在许多研究人员和临床医生中。估计 新分子开发从第1阶段转移到第3阶段的平均时间和成本以及监管批 准分别为11-28亿美元和10.5年。15,16 失败的风险也很高,聚集体估计阶段1中仅9.6%-13.8%的分子获得最终批准。16,17通过专利保护和数据独占性以知识产权保护形式提供的临时垄断是必要的 确保药物创新公司收回投资，证明药物发现的固有风险，最重要的是 ，为未来的创新提供资金。 这种知识产权保护在《与贸易有关的知识产权协定》中根深蒂固。（TRIPS），于1995年生效。这是世界贸易组织（WTO）核心协定和所有WTO成员国都应遵守TRIPS 表1：促进使用仿制药的政策和做法概述(8-14) 政策和干预 目标指示器(S) 描述 供给侧政策鼓励仿制药的早期和更高的市场进入和渗透 Bolarprovision 仿制药公司 必要的试验（如生物等效性研究）和仿制药的市场应用可能甚至在原始药物的专利到期之前进行。 明确的监管准则 定义明确的监管指南减少了关于文档要求，允许制造商更好地计划和执行发展战略。 先发优势 先发仿制药可能会享受诸如加速审查途径和短暂的市场独占性时期。 监管机构协调 监管标准和技术要求的协调简化了批准不同国家的仿制药流程，减少开发时间和成本。 供应方政策提高仿制药的定价竞争力和可负担性 报销 仿制药公司 报销清单中包含的仿制药的费用可由政府机构或第三方保险公司。 价格控制 仿制药价格可以通过价格上限等机制进行调控,通用价格联动、基于数量的定价(通过招标)、内部价格参考等。 需求侧政策促进仿制药的吸收和需求（在处方，分配和购买方面） 国际非专有名称(INN)处方 医师 药物由其INN或通用名称规定，允许患者知情和独立的选择，没有品牌药物公司的影响。 Generic替换 药剂师 可以分配通用等同物代替规定的品牌药物。 仿制药清单 医师和药剂师 批准的仿制药清单，作为仿制药替代的参考。 信息系统 医师和药剂师 电子处方数据库可以促进准确的仿制药处方和由医疗保健专业人员分发。 财政奖励 医师和药剂师 患者 医师、药剂师和患者 医疗保健专业人员开出或分配更便宜的仿制药的货币激励措施药物，如固定医生预算和基于回归的药剂师重新编号利润率、每张处方的固定费用或按绩效付费计划等。通过施加上限来激励患者选择更便宜的仿制药可报销药物的数量、分层共付和参考价格体系。 Education 信息和大众媒体宣传活动，学术细节，通讯，官方准则等。可以用来教育公众和消除误解关于仿制药的安全性和有效性。 将其要求纳入各自的国家法律。然而，从更广泛的医疗保健角度来看，特别是在制药和东盟市场，这些保护措施与公共卫生必要性纠缠在一起。研究表明，专利保护和数据独占性的引入导致仿制药延迟进入市场，患者获得有限的机会以及药品支出的增加-所有这些都涉及许多发展中国家和制药国家的份额。18,19 然而，TRIPS协议是一个包含条款和工具的最低标准协议2001年《多哈宣言》重申Theseconcerns.Theseincludecompetitivelicensing,whichreferstotheauthorizationbyagovernmentbodytoallowalicenseetomanufactureapatetriedproductwithouttheconsentofthepatentowner,andBolarprovisionsallowingforgenericmanufactorstouse专利发明应事先申请市场授权 专利到期后立即进入市场。20这为政府在保障公众健康方面提供了一定的灵活性。2004年和2008年，泰国、巴西和印度尼西亚发布一系列强制性许可证，以改善抗逆转录病毒药物治疗人类免疫缺陷 病毒/获得性免疫缺陷综合症（艾滋病）治疗。21 这些工具可能变得至关重要，特别是在国家紧急情况下。在COVID-19大流行期间，包括巴西、印度尼西亚、 俄罗斯，智利，甚至加拿大和澳大利亚等发达国家，都修改了法律 促进更快、更轻松地获得与COVID-19相关的药物和技术。22俄罗斯取得了进展-打破步骤，并发出他们的第一个强制性许可证在创新者拒绝授予自愿许可并禁止他们获得仿制药之后，当地一家制造商生产remdesivir。22 2.生物等效性（BE）评估 监管机构批准仿制药的关键必要条件是互换性或生物等效性。而有不同的定义，泛型通常是被理解为生物等效或治疗等效的起源，如果活性药物成分(API)相同或相似(即不同盐形式)及其吸收速率和程度 在有针对性的药物行动的地点在被接受的范围内预定义的限制。23由于泛型通常被豁免从临床、安全性和有效性数据，体内BE研究用来弥合这个差距。 尽管在全球范围内，BE评估是批准仿制药的核心，但目前尚无国际统一的指南。目前，每个国家或地区组织都有自己的法规和指南 。24这些准则涉及不同的方面和标准，阻碍了全球药物开发的简化。这差异可能受当地法律管辖，例如接受比较产品。 其他差异可能基于科学思维的差异，并且可能与研究设计有关，例如受试者的最小数量，液体摄入量，身体活动，或在排除或辍学的情况下允许受试者更换。24它们也可能与数据分析或药代动力学接受参数有关。尽管自2020年以来，ICH已通过M13指南系列启动了协调，但仍需要相当长的时间才能有效实施该指南。25 Fornow,manufacturersneedtonavigatethesediverserequirementstoestablishbioticwhich,inturn,willescaluatedevelopmenttimeandcosts.Tourther,afewnationsfurtherconvolutethisprocessbyimpossing额外的国家特定规定。例如，俄罗斯和泰国授权在当地进行生物等效性研究，而马来西亚和巴西仅认可从批准的外国生物等效性中心列表中进行的外国生物等效性试验。 某些生物制药的固体口服剂型分类系统(BCS)类可能符合资格对于基于BCS的生物防腐剂，取决于国家要求，并且仅要求体外生物利用度 研究。这是ICH也正在协调的指南，以ICHM9指南的形式 基于生物制药分类系统的生物制剂相对于M13指南处于更先进的阶段 。26建立生物保护者的方法 对于BCSI类和III类，在2019年9月实现了实施状态的步骤4。中国国家医药产品管理局（NMPA），韩国食品和药品安全部（MFDS）和 美国FDA于2021年实施了该指南。巴西卫生监管机构（Anvisa ）和新加坡卫生科学管理局（HSA）于2022年实施了该指南。 3.国别考虑 仿制药进入特定市场需要适应复杂的当地因素，包括文化，政治格局和监管能力。 因此，一些本地要求和细微差别 mayneedtobefacturedin.Adeepunderstandingandappreciationoftheselocalvarianceswouldproveinvaluablenotonlyinregisteringagenericbutalsoin 促进其市场渗透。特别是在NRA在较低成熟度水平下运作的市场中，本地指南可能不如预期的那样稳健。 可能需要与监管机构联系的本地专家来收集见解和意见，以解决复杂的情况并促进顺利，成功的注册。本地见解也可能有助于导航该国的独特情况或政策。例子包括第一个仿制药的加速途径在俄罗斯和巴西或市场独占期 对于台湾的第一个通用名。它也可能包括某些药物在当地生产的要求在从首次注册开始的五年宽限期之后印度尼西亚。 在行政和技术档案要求(表2)。在行政上，这些可能包括当地抽样 、特定国家/地区的文档、卷宗语言或某些文件的合法化。例如，在越南，直到2022年实施《通知》 第08/2022/TT-BYT号，许多制造商面临相当大的障碍，因为注册需要附加药