创新药系列研究：眼科疗法超长效时代即将来临

年龄相关性黄斑变性（Age-Related Macular Degeneration，AMD）是视网膜中心的黄斑区域发生进展性病变，可导致患者视物变形、中心视力下降甚至丧失。 据《柳叶刀》预测，2020年全球AMD患者规模约1.9亿例。《中国年龄相关性黄斑变性临床诊疗指南（2023年）》指出，2015年国内约有2665万例AMD患者。AMD是老年人群低视力乃至失明的主要原因，2020年，全球50岁及以上人群因AMD致盲人数约为180万，导致中度及重度视力损伤的人数约为620万。患者规模庞大，疾病负担沉重。 自雷珠单抗上市以来，靶向VEGF的药物实现了对AMD患者BCVA评分的改善，取得积极的疗效，市场规模已近140亿美元。然而单靶点抗VEGF药物半衰期短，为达到治疗目的或维持视力需多次进行玻璃体腔注射，每1-2个月就需要进行复查和注射。患者依从性差，真实世界疗效不佳，存在巨大的未满足临床需求。随后上市的VEGF/Ang2双抗法瑞西单抗及高剂量阿柏西普延长了给药间隔，能够以每16周一次的频次给药，患者每年最少仅需注射3次，显著降低了患者治疗负担。凭借这项重要优势，法瑞西单抗上市次年销售额就达到了26亿美元。 利用新型递送系统，抗VEGF药物的给药频次有望进一步降低，其中通过长效缓释植入物递送小分子VEGFR抑制剂已成为重要的研发方向之一。EYP-1901和AXPAXLI在与阿柏西普头对头的临床研究中达到了疗效的非劣性终点，同时将给药间隔进一步延长至6个月以上。接受治疗的患者抗VEGF疗法年化注射频次降低89%，60-65%的患者在6-12个月内无需进行挽救注射。其中进度最快的AXPAXLI已启动第一项临床III期研究，EYP-1901也将于2024年底启动临床III期研究。国内贝达药业通将伏罗尼布授权给Eyepoint公司作为EYP-1901的活性成分，同时引进EYP-1901国内权益，已启动多项临床研究。 基因疗法通过病毒载体将编码抗VEGF药物的基因片段递送至眼球，使视网膜上皮细胞获得表达抗VEGF药物的能力，有望达到更长久的治疗效果。RGX-314头对头雷珠单抗、4D-150头对头阿柏西普均取得非劣效结果，将抗VEGF疗法年化注射频次降低80%以上，50%以上的患者在单次注射后无需进行挽救注射。基因疗法初步展现出单次注射、长期治愈的潜力，有望颠覆眼科治疗领域。当前进度最快的基因疗法ABBV-RGX-314已进入临床III期阶段，预计将于2025年末至2026年上半年递交上市申请，4D-150将于2025年第一季度启动临床III期研究。国内康弘药业的两项眼科基因疗法在中美两地获批临床，正在推进临床研究。 投资建议：随着小分子缓释植入物及基因治疗等长效疗法自2027-2028年逐渐上市，眼科疗法超长效时代即将来临。建议关注临床进度领先的公司：Eyepoint/贝达药业、康弘药业、Regenxbio、Ocular Therapeutix、4D Molecular Therapeutics、Adverum等。 风险提示：临床进度不及预期、商业化不及预期、竞争格局变动等。 投资主题 报告亮点 本篇报告详细梳理了wAMD长效治疗方案的临床数据、研发进度及竞争格局，提出wAMD超长效时代即将来临。 投资逻辑 年龄相关性黄斑变性是老年人群低视力乃至失明的主要原因，患者规模庞大，疾病负担沉重。靶向VEGF的药物临床疗效积极，市场规模已近140亿美元。 然而患者每1-2个月就需要进行复查和注射，依从性差，真实世界疗效不佳，存在巨大未满足的临床需求。 VEGF/Ang2双抗法瑞西单抗及高剂量阿柏西普延长了给药间隔，患者每年最少仅需注射3次。凭借这项重要优势，法瑞西单抗上市次年销售额就达到了26亿美元。 小分子缓释植入物将治疗间隔延长至6个月以上，基因治疗单次注射后显著降低抗VEGF药物注射频次，并且达到与需要频繁注射的传统抗VEGF药物非劣的疗效，有望颠覆眼科治疗领域，市场潜力巨大。 随着小分子缓释植入物及基因治疗等长效疗法自2027-2028年逐渐上市，眼科疗法超长效时代即将来临。建议关注临床进度领先的公司：Eyepoint/贝达药业、康弘药业、Regenxbio、Ocular Therapeutix、4D Molecular Therapeutics、Adverum等。 一、AMD：巨大的未满足临床需求 （一）AMD患者规模大，是导致老年人失明的主要原因 年龄相关性黄斑变性（Age-Related Macular Degeneration，AMD）是引起严重、不可逆性视力损伤的主要原因，是视网膜中心的黄斑区域发生进展性病变，可导致患者视物变形、中心视力下降甚至丧失。 根据《中国年龄相关性黄斑变性临床诊疗指南（2023年）》，全球AMD的总患病率在45-85岁的人群中约为8.69%，2020年全球患者规模约1.9亿例。AMD患病率随年龄增长而增加，我国AMD的患病率从45~49岁人群的2.44%提升至85~89岁人群的18.98%，2015年国内约有2665万例AMD患者。AMD是老年人群低视力乃至失明的主要原因，2020年，全球50岁及以上人群因AMD致盲人数约为180万，导致中度及重度视力损伤的人数约为620万。 AMD根据病变形式可分为两种类型：干性（萎缩性或非渗出性）和湿性（新生血管性或渗出性）。所有新发患者均为干性AMD，随着病程进展，炎症等反应不断放大，进展为晚期的风险大幅提高。晚期AMD可表现为累及黄斑中心的干性地图样萎缩（GA），或以脉络膜新生血管形成、出血、渗出为特征的湿性新生血管性AMD（wAMD）。约有10%患者最终会进展至wAMD，虽然患者人群较小，但默沙东诊疗手册指出，wAMD导致的严重视力损伤占所有AMD导致严重视力损伤的80%至90%。根据《中国年龄相关性黄斑变性临床诊疗指南（2023年）》，我国GA的患病率为0.15%（45~49岁人群）~1.09%（85~89岁人群），wAMD的患病率为0.24%~2.79%。 图表1 AMD阶段及视力损伤示意 图表2全球AMD患病率 the global burden of disease study 2019 目前AMD的发病机制仍不清楚，一般认为由遗传、环境和生活方式等多种因素决定。随着年龄的增长，氧化应激增加，补体失调，在遗传和环境因素的共同作用下导致促炎和损伤途径持续激活，诱导玻璃膜疣（Drusen）的形成以及外层血液-视网膜屏障（oBRB）的破坏。而oBRB的破坏会导致免疫细胞侵入视网膜，进而推动血管内皮生长因子（VEGF）依赖性新生血管——包括脉络膜新生血管（CNV）——的形成，并最终导致Bruch膜受损、视网膜色素上皮（RPE）细胞脱离以及黄斑区的水肿、渗出、出血。 图表3 AMD发病机制 （二）抗VEGF市场规模近140亿美元，面临生物类似物激烈竞争 年龄相关性黄斑变性治疗的首要目标是改善视功能或最大限度地减少患者视功能的丧失或延缓进展。此外，还包括提高疗效、减轻患者治疗负担及增加依从性等。 目前尚无能够延缓AMD进展或者用于地图样萎缩的治疗手段。新生血管性AMD的治疗包括光动力疗法（PhotoDynamicTherapy, PDT）、激光光凝术、玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子（VEGF）药物、手术（如视网膜下膜取出新生血管膜、黄斑转位术等）等。 其中光动力疗法和激光治疗仅可作为保留视力的治疗手段。抗VEGF药物可以稳定并一定程度提高新生血管性AMD患者的视功能，并恢复黄斑区解剖结构。 VEGF是一类调节血管生成的的细胞因子，主要由血管周围的细胞产生，并通过旁分泌机制作用于内皮细胞，在促进血管形成、抑制内皮细胞的凋亡及提高血管通透性等方面发挥重要作用。哺乳动物的VEGF家族已知5个成员，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D以及胎盘生长因子PLGF。由于新血管生成是wAMD的重要诱因，因此靶向VEGF通路是wAMD治疗的主要手段和重点研究方向。 血管生成素-2（Ang-2）是继VEGF之后发现的又一重要血管生成因子。Ang-2通过与受体Tie2结合并传导下游信号，参与调控生理和病理性的血管生成，在AMD发病过程中发挥重要作用，已成为AMD治疗的新靶点。 图表4 AMD治疗指南 图表5 VEGF药物治疗AMD机制 and Inflammation in Neovascular Age-Related Macular Degeneration 已获批的用于治疗wAMD的抗VEGF药物包括雷珠单抗（Ranibizumab）、阿柏西普（Aflibercept）、布西珠单抗（Brolucizumab）、法瑞西单抗（Faricimab）以及康柏西普（Conbercept）等。这些药物主要通过玻璃体腔注射，维持期给药频次每4周一次到每16周一次，每年给药3-12次。在中国年费用约为0.35-2.7万元，在美国年费用约为0.64-1.49万美元。 图表6已获批wAMD药物 2023年，已上市的wAMD药物市场规模已近140亿美元，国内康柏西普销售额达到19.36亿元。 图表7已上市wAMD药物销售额（亿美元） 图表8康柏西普销售额（亿元） 雷珠单抗和阿柏西普是最早上市的两款治疗wAMD的药物，分别于2006年以及2011年获FDA批准上市，销售峰值曾达到42.9亿美元（2014年）和96.5亿美元（2022年）。 两款药物在中国的专利已于2020年过期，生物类似物逐渐开始申请上市，同时有多款处于临床III期阶段，竞争激烈。其中齐鲁制药进度领先，阿柏西普类似物于2023年12月在国内首仿上市，而雷珠单抗类似物的上市申请也已于2023年1月获得CDE受理。 图表9阿柏西普及雷珠单抗生物类似物研发进度 （三）传统抗VEGF药物注射频次高，依从性差疗效有限 根据年龄相关性黄斑变性的病理生理学、临床症状等特点，其治疗药物的疗效评价指标通常包括功能学指标、形态学指标以及视力相关的生活质量的评估。 患者视力改善是评判眼科药物疗效的金标准，通过功能学指标如患者最佳矫正视力患者视力（Best-Corrected Visual Acuity，BCVA）较基线的变化进行评估。BCVA评分是指一个人在阅读视力表上的字母时，包括使用佩戴眼镜等矫正方式后所能达到的最佳远距离视力，多国监管机构在眼科试验中建议采用根据ETDRS视力表评估的“BCVA较基线改善的平均字母数变化”作为主要疗效终点。ETDRS视力表每行由5个大小一致的字母组成，较基线改善15个字母被认为是具有显著临床意义的改善，因此也可选择“最佳矫正视力较基线改善15个字母的受试者百分比”作为关键次要疗效终点或联合疗效终点之一，以充分评估疗效平均改善情况及疗效改善的程度。 除了功能学指标BCVA，形态学指标中央视网膜厚度（central retinal thickness，CRT）变化也是重要的评估指标，可通过光学相干断层扫描仪（OCT）进行测量，通常作为次要疗效终点指标，或探索性临床试验疗效指标。 图表10 ETDRS视力表 图表11通过O Ct 测量CRT示意图 Central SerousChorioretinopathy 雷珠单抗作为AMD领域首款上市的抗VEGF药物，选取假性注射作为对照。阿柏西普的注册临床研究则以雷珠单抗作为阳性对照，后续上市的布西珠单抗和法瑞西单抗均选择阿柏西普作为阳性对照，以试验药物相较于阳性对照药物达到视力改善的非劣效性作为临床终点。在注册临床研究中，这些抗VEGF药物均实现了对AMD患者BCVA评分的改善，取得积极的疗效。 图表12 wAMD治疗药物疗效对比 然而，这些药物真实世界的疗效与临床试验结果存在差距。对不同抗VEGF药物的多项研究表明，临床试验中患者进行1年治疗后，BCVA较基线改善可以达到7-11个字母，而在实际使用中，患者1年的BCVA较基线变化却普