Claudin18.2药物：开启胃癌靶向治疗新篇章

胃癌领域CLDN18.2靶向疗法利好频出 2023年8月安斯泰来Zolbetuximab获FDA优先审评验证CLDN18.2靶点成药性。2023年10月创胜集团TST001联合CAPOX一线治疗G/GEJ腺癌患者ORR55%，mPFS 14m ，2024年1月奥赛康ASKB589联合CAPOX及PD-1抑制剂一线治疗G/GEJ腺癌患者ORR 80%，DCR 100%，2024年1月底全球首个针对G/GEJ腺癌一线治疗的三联疗法ASKB589注册性临床三期研究正式启动，未来Claudin18.2药物或将在胃癌领域开启治疗新篇章。 胃癌靶向疗法市场广阔，治疗药物供不应求 胃癌作为全球第五大恶性肿瘤，预后不良导致死亡率高企，2030年预计全球胃癌新发病例数达141万例，中国达61万例。药物作为胃癌主要的治疗手段，弗若斯特沙利文预计2024-2030年，全球胃癌药物市场规模将从221亿美元增长至364亿美元，CAGR 8.7%。目前晚期胃癌传统化疗药物已进入瓶颈期，已获批靶向疗法主要针对PD1、HER2，仍存在较大的临床需求缺口，靶点CLDN18.2在胃癌中高度选择性且稳定表达，存在较大成药潜力。 靶向CLDN18.2药物具备大单品潜能 CLDN18.2作为泛癌靶点，在胃癌、胰腺癌以及食管癌等多种肿瘤领域高表达，靶向抗体药物市场潜力较大，2025-2035年，弗若斯特沙利文预计美国/中国CLDN18.2抗体市场规模将分别从2.5/2.0亿美元增长至40.4/37.4亿美元，CAGR分别为32.0%/33.5%。目前CLDN18.2已开发为多种不同类型的靶向成药模式，包括单抗（佐妥昔单抗、ASKB589）、双抗（AZD5863、IBI389）、ADC（IBI343、CMG901）以及CART（CT041、LB1908）等多种药物。 投资建议：关注已布局靶向CLDN18.2药物的相关药企 建议关注奥赛康（CLDN18.2单抗，临床Ⅲ期）、创胜集团（CLDN18.2单抗，临床Ⅲ期）、康诺亚（CLDN18.2ADC，临床Ⅱ期）、石药集团（CLDN18.2单抗/双抗/ADC）、科济药业（CLDN18.2CART/单抗）、信达生物（CLDN18.2单抗/双抗/ADC/CART）等。 风险提示：药物研发不及预期；市场竞争加剧；药物销售不及预期；海外拓展不及预期。 1.胃癌：靶向疗法市场广阔，治疗药物供不应求 1.1患病基数庞大推动药物市场规模稳步增长 伴随全球老龄化加剧，胃癌新发病例数不断增长，治疗药物市场规模稳步提升。 预计2030年全球胃癌新发病例数达141万例，其中中国达61万例。胃癌患者初诊时往往处于晚期阶段，预后不良导致死亡率高企，药物则作为主要的治疗手段，伴随靶向HER2、VEGFR、PD1等创新靶向疗法药物陆续获批上市，全球及中国胃癌药物市场规模将持续增长，预计2024-2030年，全球胃癌药物市场规模将从221亿美元增长至364亿美元，CAGR 8.7%。 图表1：全球及中国胃癌新发病例数（万例） 图表2：全球及中国胃癌药物市场规模（亿美元） 根据NCCN指南，一线治疗通常采用氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）联合奥沙利帕/顺铂作为基础疗法，根据HER2过表达阳性/阴性选择联用曲妥珠单抗/帕博利珠单抗/纳武利尤单抗；若是MSI-H/dMMR肿瘤，则推荐免疫疗法单独使用/联用氟嘧啶、奥沙利帕。二线及后续治疗通常采用雷莫西尤单抗（靶向VEGFR2）、紫杉醇、多西他赛、伊立替康±氟尿嘧啶、曲氟尿苷+替吡嘧啶等药物进行治疗，若HER2过表达呈阳性，则首选DS-8201作为治疗药物。 图表3：2023 NCCN局部晚期/复发性/转移性胃癌治疗指南 根据CSCO指南，一线化疗通常以氟尿嘧啶类药物为基础，联合铂类和/或紫杉类药物组成两药或三药化疗方案，其中我国更推荐氟尿嘧啶类和铂类药物的两药联合方案，其因耐受性更好等原因铂类药物更多推荐奥沙利铂；二线化疗则通常采用紫杉醇/多西他赛/伊立替康等单药化疗或联用雷莫西尤单抗；三线化疗则推荐使用免疫检查点抑制剂，若HER2表达呈阳性则同时推荐RC48。 图表4：2023 CSCO转移性膀胱尿路上皮癌治疗指南 1.1现有靶向疗法疗效与选择受限，CLDN18.2成药潜力突出 传统化疗药物在晚期胃癌治疗上的潜力已被较充分发掘，开始步入瓶颈期。随着肿瘤靶向治疗和免疫治疗进入临床试验并且成功上市，晚期胃癌治疗迎来了新一波的突破机遇。除了PD-(L)1等免疫检查点抑制剂外，特异性识别肿瘤细胞表达生物学靶标、阻断与肿瘤生长转移相关信号的分子靶向药物成为胃癌药物开发的新热点，热门研究靶点包括HER-2、CLDN18.2、PD-1、VEGFR和FGFR等。 图表5：胃癌领域免疫疗法和靶向疗法 目前晚期胃癌已获批的靶向药物中，HER2单抗、PD1单抗显示出有效的缓解率并被确定为晚期胃癌的标准一线治疗，HER2ADC、VEGFR单抗等药物则主要作为末线推荐药物。 图表6：中美胃癌领域已获批上市靶向疗法 靶向HER2药物：HER2是包括胃癌在内的多个实体瘤的重要生物标志物，HER2过表达将导致异常的细胞生长和增殖，在肠型、中等分化胃腺癌中会普遍出现HER2过表达情况。当前靶向HER2单抗中仅曲妥珠单抗获FDA、NMPA批准上市，靶向HER2 ADC药物中仅第一三共/阿斯利康的DS-8201获FDA批准上市，荣昌生物RC-48获NMPA批准上市。 靶向PD-1药物：PD-1作为T细胞表面表达的免疫检查点抑制剂受体蛋白，当与PD-L1结合时会诱导免疫反应的下调从而促进免疫逃逸和肿瘤生长。在胃癌中，免疫检查点抑制剂对PD-1/PD-L1通路的抑制能够使化疗难治性患者产生持久反应并提高生存率。其中，帕博利珠单抗、纳武利尤单抗已获FDA、NMPA批准用于晚期胃癌一线治疗；替雷利珠单抗、信迪利单抗则已获得NMPA批准用于晚期胃癌一线治疗。 靶向VEGFR药物：VEGF由细胞在其周围间质液中产生并释放从而诱导血管生长，其主要通过和VEGFR结合从而激活血管生长和肿瘤存活的级联反应。在胃癌中，靶向VEGF药物贝伐珠单抗虽未达到主要终点OS，但PFS和ORR数据良好；靶向VEGFR药物雷莫西尤单抗则已获得FDA、NMPA批准用于晚期胃癌二线治疗。 尽管在晚期胃癌治疗上已取得一定的突破，现有的免疫疗法和靶向药物仍存在阳性率低、生存获益提升不明显或不良反应较大的局限性。PD-L1在胃癌患者中的表达率约为59%，意味着至少有40%的患者无法对PD-1药物产生应答，仍存在尚未满足的临床需求。靶向药物中，作为胃癌治疗关键靶点的HER2在胃癌中过表达或基因扩增的比例仅为10%-30%，覆盖人群受限。开发具备覆盖更广人群的治疗潜力、有效性与安全性更优的靶向药物已成为亟待解决的临床需求。 Claudin18.2胃癌高表达，成继HER2后胃癌又一关键靶点 相比HER2,CLDN18.2在胃癌患者中的表达率高达40%-87%，在胃癌与胃食管交界处癌中的中度-高表达率达30%-52%，且表达水平与HER2或PD-L1均不相关。因此，靶向Claudin18.2的药物具备覆盖人群更广的治疗潜力，有望为更多的患者提供有效的治疗手段，这也使得Claudin18.2成为针对胃癌、胰腺癌等多种实体瘤的诊断及治疗中的热门靶点。 靶向CLDN18.2药物：Claudins蛋白家族是组成紧密连接必不可少的骨架蛋白，其中CLDN18.2通常表达于胃黏膜细胞中，但在胃癌、胃食管交界处癌中也有表达，细胞恶性转化过程中由于细胞极性丧失可能会导致CLDN18.2暴露在细胞表面，从而更容易被抗体识别，因此其近期已作为胃癌潜力新兴靶点。其中，靶向CLDN18.2的佐妥昔单抗临床进度最快，已进入上市申请阶段。 图表7：胃癌领域不同靶点过表达情况 图表8：全球胃癌领域研发管线靶点分布 2.靶向CLDN18.2药物具备大单品潜能 CLDN18.2可开发为多种不同类型的靶向成药模式，包括单抗、双抗、ADC及CART等。CLDN通过紧密连接形成细胞旁屏障以控制细胞间分子的流动，其中，CLDN18.2在胃癌中高度、选择性和稳定地表达，在正常组织中则表达有限，在胃癌领域具有较高预后价值。目前针对CLDN18.2靶点，已开发为单抗（佐妥昔单抗、ASKB589）、双抗（AZD5863、IBI389）、双特异性T细胞接合器抗体（AMG910）、ADC（IBI343、CMG901）以及CART（ Ct 041、LB1908）等多种模式。 图表9：Claudin蛋白结构 图表10：CLDN18.2靶向成药模式 CLDN18.2作为泛癌靶点，在胃癌、胰腺癌以及食管癌等多种肿瘤领域高表达，靶向抗体药物市场潜力较大。预计2025-2035年，美国和中国CLDN18.2抗体市场规模将分别从2.52亿美元、2.00亿美元增长至40.36亿美元、37.44亿美元，CAGR分别为32.0%、33.5%；其中，胃癌将贡献主要市场增量，2025-2035年美国和中国CLDN18.2抗体在胃癌领域市场规模将分别从0.65亿美元、1.33亿美元增长至10.87亿美元、24.03亿美元，CAGR分别为32.5%、33.6%。 图表11：美国CLDN18.2抗体市场规模（亿美元） 图表12：中国CLDN18.2抗体市场规模（亿美元） 2.1单抗：海外产品激发赛道加速度，国产企业围攻 单克隆抗体可特异性结合表达CLDN18.2的肿瘤细胞从而诱导ADCC和CDC效应并导致细胞裂解。Zolbetuximab作为对CLDN18.2亲和力较高的嵌合抗体，一端同肿瘤细胞特异性结合后，另一端能够同NK细胞的FcR结合并诱导NK细胞对肿瘤细胞造成杀伤效应（ADCC），又或是另一端同补体结合形成膜攻击复合物从而对肿瘤细胞发挥裂解效应。 图表13：CLDN18.2单抗作用机制 海外佐妥昔单抗曾获FDA优先审批，中国ASKB589、Osemitamab进度紧追其后。 2023年7月佐妥昔单抗（安斯泰来）BLA申请获FDA受理，并获得FDA优先审批资格，其主要基于Ⅲ期研究SPOTLIGHT（佐妥西单抗+mFOLFOX6 vs安慰剂+mFOLFOX6）和GLOW临床试验（佐妥西单抗+CAPOXvs安慰剂+CAPOX）；2023年10月，创胜集团Osemitamab临床数据优越，具备BIC潜力；2024年1月，奥赛康公告ASKB589+CAPOX+PD-1抑制剂的Ⅰb/Ⅱ临床研究中ASKB589表现出良好的有效性、安全性及耐受性。 图表14：CLDN18.2单抗临床研发进度 针对CLDN18.2单抗联和CAPOX用于胃癌一线治疗，国产CLDN18.2单抗较Zolbetuximab疗效更佳，安全性更好。Zolbetuximab vs Osemitamab vs ASKB589：ORR（53.8%vs66.7%vs75.0%），mPFS（8 .21m vs 9.5m vsNA），≥3级TEAEs（72.8%vs65.6%vs 38%）。 图表15：CLDN18.2单抗临床数据对比 2.2双抗：多途径共同作用提高免疫疗效 CLDN18.2/4-1BB：由于部分患者对免疫检查点抑制剂没有响应，因此具有肿瘤靶向免疫激活功能的新型疗法在不断开发中。4-1BB作为T细胞特异性共刺激分子，对应信号转导途径能够触发TNF受体相关因子介导的NF-κB和MAPK信号通路激活，增加细胞因子的释放，通过促进增殖、分化、存活和细胞毒性共同刺激CD8 T细胞。有研究证明胃癌/胃食管交界处CLDN18.2肿瘤细胞和4-1BB免疫细胞共存并接近，因此靶向CLDN18.2/4-1BB双抗能够通过局部免疫反应激活产生良好的抗肿瘤活性。 CLDN18.2/CD3：通常情况下，抗原诱导的细胞毒性T细胞免疫依赖于靶细胞抗原呈递以及T细胞受体（包括CD3）对呈递肽/MHC的识别，靶向CLDN18.2/CD3双抗