医行药业报告：BTK抑制剂问世开启靶向治疗，新型疗法突破耐药难题

行业深度报告 医药 2024年10月10日 BTK抑制剂问世开启靶向治疗，新型疗法突破耐药难题 强于大市（维持） 行情走势图 相关研究报告 【平安证券】诺诚健华（688428.SH）*首次覆盖报告*始于创新、强于执行力，血液瘤及自免领域管线双开花*推荐20240321 证券分析师 叶寅投资咨询资格编号S1060514100001BOT335 YEYIN757@pingan.com.cn 何敏秀投资咨询资格编号 S1060524030001 HEMINXIU894@pingan.com.cn 平安观点： BTK抑制剂的问世是血液瘤治疗的重大突破，二代BTK抑制剂凭借更优疗效和安全性，市占率逐年提升。BTK抑制剂的研发上市对于血液瘤的治 疗具有划时代的意义，如一线和复发难治CLL/SLL患者已从免疫化疗逐步转为BTK靶向疗法，同样对于MCL、MZL患者，BTK抑制剂作为推荐的二线治疗方案，进一步提高患者的临床预后。一代BTK抑制剂伊布替尼2013年底在美获批上市，2021年达到全球销售峰值98亿美元，然而在二代BTK抑制剂如阿可替尼、泽布替尼竞争冲击下，2022年伊布替尼销售额首度出现下滑（同比下降14.6%），而同年阿卡替尼突破20亿美元，2023年泽布替尼突破10亿美元销售，2024H1伊布替尼/阿卡替尼/泽布替尼销售额分别为32.25/15.08/11.26亿美元，同比变幅分别 -6.6%/27%/116.8%。截至2024上半年，伊布替尼全球市占率降至50%左右，而二代BTKi凭借疗效和安全性优势，份额逐年提升。 美国CLL/SLL存量患者是我国十倍体量，全球市场CLL/SLL患者的长周期用药对BTK抑制剂销售贡献较大；国内血液瘤销售或需立足差异化竞争，具体观点输出如下三点： 1.我国NHL流行病学：2020年我国NHL存量患者数约51万人，每年新增NHL患者约9.3万人。论分型而言，DLBCL为我国NHL常见亚型，占NHL比例约35%-50%；其他亚型如CLL/SLL、 FL、MCL、MZL占NHL比例均为个位百分数，对应每年新发病例数在千人级别。 2.CLL/SLL亚型中美两地流行病学存在较大差异：CLL/SLL是美国 最常见的成人白血病类型，存量患者数约20万人，而国内大约在2-3万人，从每年CLL/SLL新增病例数看，美国CLL/SLL新增患者数约2万人，国内新增患者数约7000-8000人左右。美国地区CLL/SLL存量患者为国内的10倍左右，患者基数的种族 差异性在某种程度为BTK抑制剂的销售放量奠定基础，我们看到 伊布替尼全球销售峰值达98亿美元，阿卡替尼上市6年销售额突破20亿美元，泽布替尼连续多年销售额翻倍增长。一二代BTK 抑制剂的高速放量启示着疾病的治疗仍存在较大未满足的临床需求，在全球血液瘤市场，CLL/SLL适应症或对BTK抑制剂的放量产生显著贡献。 3.国内市场，差异化竞争对产品放量的积极效应。2023年4月诺诚健华奥布替尼国内获批MZL适应症，2023年底纳入医保，作 为国内首个且唯一获批该适应症的BTKi，2024单Q2奥布替尼销售额同比增速达48.8%，预期全年增速35%+。 医药报 告 行业深度报 告 证券研究报 告 BTKi治疗后复发进展用药的持续探索，BCL-2、BTK降解剂、CD3双抗等或提供解决方向。BTK抑制剂治疗对淋巴瘤患者带来了更长的生存期获益，然而在持续治疗下会出现耐药突变，这部分BTKi用药后复发进展人群往往预后较差，在后续给药方案上新型疗法BCL-2、BTK降解剂、CD3双抗等或提供解决方向。（1）BCL-2抑制剂：通过促进细胞凋亡发挥抗肿瘤作 用，维奈克拉是全球首款获批上市BCL-2抑制剂，目前国内布局在研的企业有亚盛医药lisaftoclax（4项注册性临床三期进行中），预计2024年国内申报R/RCLL适应症；百济神州Sonrotaclax（4项注册性临床进行中），预计2025年国内申报R/R CLL适应症；诺诚健华ICP-248（联合奥布替尼1LCLL/SLL临床2/3期中）。（2）BTK降解剂：通过降解蛋白质，解决BTKi 用药后复发进展难题，百济神州BGB-16673治疗R/RMCL和R/RCLL/SLL均获得FDA快速通道资格认定。（3）CD3双抗： 激活发挥T细胞的杀伤作用达到治疗效果，CD3双抗不单单显现在血液瘤的潜力，同样初步突显治疗自免疾病的前景，引发CD3双抗BD交易授权的热潮。国内布局企业包括不限于诺诚健华/康诺亚、天广实、中国生物制药、君实生物、神州细胞、绿竹生物。 投资建议：我国每年新发淋巴瘤患者10万人，虽然从发病率远低于一些实体瘤如肺癌，然而该领域靶向疗法的出现，使得 临床治疗中淋巴瘤已然可视为慢病管理。患者基数及管理周期长叠加下，我们看到血液瘤领域相继出现多款突破十亿美元重磅分子如伊布替尼、泽布替尼、阿卡替尼、维奈克拉等，凸显出不可小觑的商业价值。从BTK抑制剂技术迭代，到新型药物的不断探索，创新疗法的出现旨在为患者带来安全耐受、深度缓解及更长的生存获益，建议关注该领域相关企业百济神州、亚盛医药、诺诚健华等。 风险提示：1）药品审批不及预期：公司创新产品可能存在获批时间延迟。2）新药上市放量不及预期：公司创新产品上市后各个节点是否顺利推进对于公司产品销售放量具有显著影响。3）国家政策的影响：医保谈判政策可能调整，从而影响公司创新药销售。 正文目录 一、淋巴瘤分类及其流行病学6 1.1淋巴瘤分类6 1.2中美NHL流行病学对比6 二、BTK抑制剂的问世是血液瘤治疗的重大突破7 2.1BTK抑制剂是治疗血液瘤重要靶点7 2.2CLL/SLL适应症的获批对BTKi放量贡献显著8 三、NHL的重点分型及其主要治疗手段11 3.1慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）11 3.2边缘区淋巴瘤（MZL）16 3.3套细胞淋巴瘤（MCL）18 四、BTKi耐药后如何？21 4.1BCL-2抑制剂促进细胞凋亡发挥肿瘤作用21 4.2BTKPROTAC通过降解蛋白质，解决BTK治疗后复发进展问题24 4.3CD3双抗治疗血液瘤显现出深度缓解疗效，同时在自免领域初步凸显潜力26 五、投资建议28 5.1百济神州血液瘤管线进展29 5.2亚盛医药血液瘤管线进展30 5.3诺诚健华血液瘤管线进展31 六、风险提示33 图表目录 图表1淋巴瘤分型简介6 图表21998年-2011年美国国家癌症数据库分析数据：NHL亚型分布情况7 图表3我国NHL及不同亚型流行病学数据7 图表4全球获批上市第一二三代BTKi对比8 图表5中美CLL/SLL流行病学对比9 图表6伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼全球销售额/亿美元9 图表7伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼占四款BTKi销售额比例9 图表8伊布替尼2019Q1-2024Q2季度间销售额/亿美元10 图表9泽布替尼全球及中美地区销售额及同比增长10 图表10临床中CLL、SLL和单克隆B细胞增多症的区分12 图表11CLL/SLL的新型靶向疗法13 图表12BTKi与BCL2抑制剂治疗CLL/SLL临床数据14 图表13初治CLL/SLL的临床用药15 图表14复发难治CLL/SLL的临床用药15 图表15复发难治CLL/SLL的治疗管理方案展望16 图表16胃MALT淋巴瘤的发病机制17 图表17MZL不同亚型、不同分期临床诊疗方案17 图表18三款BTKi（伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼）临床数据18 图表19R/RMCL新型治疗方法19 图表20MCL临床治疗指南19 图表21几款BTKi及CAR-T在MCL适应症的疗效20 图表22BCL2抑制剂作用机理21 图表23维奈克拉的临床数据及获批时点22 图表24Sonrotoclax临床研究开展22 图表25lisaftoclax临床研究开展23 图表26维奈克拉全球销售数据/亿美元23 图表27维奈克拉联合伊布替尼给药方案23 图表28百济神州Sonrotoclax与维奈克拉PK/PD数据对比24 图表29百济神州Sonrotoclax单药及联合泽布替尼给药方案24 图表30亚盛医药lisaftoclax在R/RCLL患者临床2期数据24 图表31亚盛医药lisaftoclax给药方案24 图表32BTKPROTAC的结构与作用机制25 图表33BGB-16673治疗R/RCLL/SLL临床1期数据图26 图表34CD3*CD20双抗的作用机制27 图表35CD3双抗或三抗临床管线（部分列举）27 图表36百济神州血液瘤布局29 图表37亚盛医药奥雷巴替尼进展30 图表38亚盛医药BCL-2进展31 图表39诺诚健华血液瘤布局进展32 一、淋巴瘤分类及其流行病学 1.1淋巴瘤分类 我国每年新发淋巴瘤患者约10万人，其中NHL占比90%左右。淋巴瘤是一组起源于淋巴细胞的恶性肿瘤，主要表现为无痛性淋巴结肿大，肝脾肿大，全省各组织均可受累，伴发热、盗汗、不明原因的体重减轻等症状，含90多个亚型，传统上 划分为非霍奇金淋巴瘤（NHL）和霍奇金淋巴瘤（HL），HL占淋巴瘤比例约10%左右，较为罕见，主要以NHL多见。根据GLOBOCAN2020统计数据，2020年全球NHL和HL新发病例数分别为54.44万和8.31万人，对应我国NHL和HL新发病例数分别为9.3万人和6829例。NHL根据疾病进展可分为侵袭性淋巴瘤（占所有NHL60%，如DLBCL是最常见的侵袭性NHL亚型）和惰性淋巴瘤（进展缓慢，占所有NHL40%，如滤泡性淋巴瘤FL是惰性NHL最常见的亚型），总体而言NHL在病理学分型、临床表现和治疗个体化分层上相对比较复杂。 图表1淋巴瘤分型简介 资料来源：Leukemialymphomasociety，平安证券研究所 1.2中美NHL流行病学对比 DLBCL均为中美地区常见NHL亚型，而发达国家FL、CLL/SLL亚型较我国常见。从下图美国1998年-2011年国家癌症数据库分析图和中国NHL不同亚型分布来看，无论在欧美还是国内，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）亚型占NHL肿瘤的比例居多，在欧美地区占成人NHL的30%-40%，中国占35%-50%。 发达国家FL、CLL/SLL亚型较我国常见。FL是欧美地区最常见的惰性淋巴瘤，约占NHL的17%（下图美国1998年 -2011年国家癌症数据库分析数据），中国在内的亚洲地区发病率较低，不足NHL的10%；此外慢性淋巴细胞白血病 /小细胞淋巴瘤（CLL/SLL）美国最常见的成人白血病类型，占NHL比例达19%，亚洲及中国CLL/SLL发病率较低，约占NHL的1%-3%。 我国NHL亚型分布较为分散。我国NHL不同亚型流行病学来看，除DLBCL亚型占大头外，其他亚型患者分布较为分散，如MZL、FL、CLL/SLL等国内患者基数约几万人，每年新发病例数约千人。 图表21998年-2011年美国国家癌症数据库分析数据：NHL亚型分布情况 资料来源：AmericanJournalofHematology，平安证券研究所 图表3我国NHL及不同亚型流行病学数据 万人 2016 2017 2018 2019 2020 2021E 2022E 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E NHL合计 41.7 42.4 45.5 48.5 51.4 54.1 56.6 58.9 61.1 63.2 65.3 67.3 69.3 71.2 73 DLBCL 17.1 17.4 18.7 19.9 21.1 22.2 23.2 24.2 25 25.9 26.8 27.6 28.4 29.2 29.9 MZL 3.3 3.4 3.6 3.8 4.1 4.3 4.5 4.7 4.8 5 5.2 5.3 5.5 5.6 5.8 FL 2.5 2.6 2.8 3 3