疫苗行业全景图系列二：RSV上市首年便为十亿美元重磅单品，市场空间广阔

证券研究报告 疫苗行业全景图系列二——RSV上市首年便为十亿美元重磅单品，市场空间广阔 生物医药行业强于大市（维持） 证券分析师 分析师：叶寅投资咨询资格编号:S1060514100001 分析师：倪亦道投资咨询资格编号:S1060518070001 2024年02月22日 请务必阅读正文后免责条款 投资要点 RSV市场下游需求充足，市场空间广阔：呼吸道合胞病毒（RespiratorySyncytialVirus,RSV）属肺炎病毒科正肺病毒属，婴幼儿和老年人为其易感人群，是世界范围内5岁以下儿童呼吸道感染最常见病原体之一。由于RSV流行会造成较大医疗和社会负担，且原有治疗手段具有有效性不足、副作用大及成本高昂的缺点，将使RSV疫苗接种需求不断攀升。60年以来，抗原选择错误导致RSV疫苗研发道路受阻，近年基于Pre-F抗原的开发使之重入研发的快车道。2023年，GSK和辉瑞的两款RSV疫苗相继上市，上市首年总销售额便突破10亿美元，显示其下游需求的旺盛以及未来旷阔的市场空间。目前全球范围内RSV研发热度高涨，而国内企业大部分产品仍处于临床前阶段，仅有艾棣维欣的重组蛋白RSV疫苗(AEO11佐剂)AD110已经进入临床二期。2023年10月，智飞生物与GSK就RSV疫苗达成初步合作意向，若后续合作落地，受益于智飞生物在国内的销售渠道，以及AREXVY优异的临床效果，预计未来几年将成为中国RSV疫苗市场独占产品，打开中国RSV预防市场。 多个疫苗品种市占率变化显著：1）默沙东九价HPV疫苗于2022年8月获批适应症扩龄，挤压了国产二价HPV疫苗市场，导致国产供应商进行降价以争夺市场份额。随着默沙东九价HPV疫苗于2024年1月获CDE批准新增9-14岁女性二剂次接种程序，相较原接种费用节省1/3，预计将对国产二价HPV疫苗市场形成进一步压制。2）2023年7月，流感疫苗供应商江苏金迪克受厂房被淹影响停产后未能在后续流感高发时期形成销售。华兰生物获得抢占市场份额的机会，批签发数量显著上升。3）肺炎球菌疫苗中的13价肺炎球菌多糖结合疫苗市场份额也发生了变化，2023年4月辉瑞PCV13适应症扩龄后，产品竞争力显著提高。 风险提示：1）行业负面事件风险；2）政策风险；3）产品竞争风险。 目录CONTENTS 01RSV疫苗十亿美元重磅单品上市，未来市场开阔 022023Q4及2023年疫苗批签发数据更新 03风险提示 呼吸道合胞病毒（RespiratorySyncytialVirus,RSV）属肺炎病毒科正肺病毒属。该病毒的基因组结构为非节段性单股负链RNA，主要编码2种跨膜蛋白在内的11种蛋白，其中粘附蛋白G与融合蛋白F为病毒的关键保护性抗原。G蛋白介导RSV粘附到宿主细胞，F蛋白使宿主和病毒质膜融合，从而允许病毒进入宿主细胞。F蛋白还通过融合多核细胞的质膜促进多核细胞聚集，产生合胞体。 RSV病毒具有两种亚型，均可造成疾病流行。RSV仅有1个血清型，有A、B两个亚型。A型和B型的主要区别在于它们的G蛋白在病毒外膜上的多糖构造不同。在某国家或地区，RSV的A型和B型亚型可能表现出单一亚型的主导流行，或者两个亚型同时流行。通常情况下，当一个亚型流行一段时间后，另一亚型会取代而继续流行。 RSV感染致病机理复杂，涉及多因素相互作用。受到病原体、气道上皮细胞因子、免疫反应、神经反应、宿主及环境多方面因素的相互作用。RSV感染最易累及呼吸系统，其主要机制为气道阻塞、支气管平滑肌痉挛及随后的气道高反应性。炎症引发的气道阻塞是RSV下呼吸道感染的主要病理过程，主要影响气管、细支气管和肺泡上皮细胞。还会导致支气管平滑肌痉挛，炎症反应可使气管和支气管上皮细胞受损并脱落，暴露出感觉神经末梢并释放引起痉挛的活性物质。此外，这些物质还可以促进神经源性因子的产生，增加气道平滑肌细胞的收缩能力。感染后，婴幼儿易出现气道高反应性状态，与后续的反复喘息和哮喘发作密切关联，其发生与机体的免疫应答、神经调节机制和病毒的持续存在有关。 图表1RSV病毒结构图表2RSV融合蛋白结构及融合前/后构象的抗原表位 资料来源：FT生物、平安证券研究所资料来源：医药魔方、平安证券研究所 在婴幼儿和老年人群体中，RSV感染率高。呼吸道合胞病毒是世界范围内5岁以下儿童呼吸道感染最常见病原体之一。根据2022年在Lancet发表的一项研究，2019年全球共有3300万起RSV相关急性下呼吸道感染病例，多发于5岁以下儿童；但35岁后，RSV感染的患病风险随着年龄的增加逐步提高。据NatureCommunications的《EtiologicalandepidemiologicalfeaturesofacuterespiratoryinfectionsinChina》，2009年至2019年的急性呼吸道感染（ARI）患者监测数据显示，5岁以下儿童患者的主要病原体是RSV，占比达到25.7%。 RSV感染带来较大的医疗系统和社会负担。AmericanLungAssociation数据显示，RSV感染在美国每年导致约58000-80000名5岁以下儿童和60000-160000名65岁及以上成人住院。据《中国儿童呼吸道合胞病毒感染诊疗及预防指南计划书》，2019年在中国，5岁以下儿童因RSV导致的急性下呼吸道感染的发病人数约为350万例，占全球10%以上。同时，因RSV急性下呼吸道感染而住院的5岁以下儿童人数在62万至95万之间，占全球该类住院人数的17%至24%，在全球范围内排名第二。每50名5岁以下RSV相关呼吸系统疾病住院患儿中就有1名死亡。 图表3RSV病毒感染年龄趋势图表42009-2019年中国大陆急性呼吸道感染（ARI）5岁以下儿童患者病原体分布 （单位：%） 资料来源：Lancet《Global,regional,andnationaldiseaseburdenestimatesofacutelowerrespiratoryinfectionsdueto respiratorysyncytialvirusinchildrenyoungerthan5yearsin2019:asystematicanalysis》、平安证券研究所 资料来源：NatureCommunications《EtiologicalandepidemiologicalfeaturesofacuterespiratoryinfectionsinChina》、平安 证券研究所 新冠疫情打乱RSV季节性流行模式，未来季节性模式尚不明确。RSV通常能在全世界引起季节性暴发。据UpToDate数据显示，在北半球，RSV感染暴发一般出现在10至11月至次年4或5月，1月或2月为高峰期。在南半球，冬季RSV感染流行出现在5月至9月，高峰期在5、6或7月。在热带和亚热带气候地区，RSV感染的季节性暴发通常和雨季有关。但2020至2022年的COVID-19大流行打乱了RSV的季节性规律，在北半球和南半球都出现非季节性的RSV活动。例如在北半球，2020-2021年的典型冬季流行季几乎没有RSV感染发生，但之后又在2021年5月出现，7月达到高峰，1月结束。同2022-23季节开始（6月）和高峰（11月）的时间都比2021-22季节晚，但比大流行前的季节早。因此，3年内发生了两次RSV暴发，间隔16-18个月。未来的季节性模式尚不明确。 图表5美国2022-2024年RSV流行趋势 资料来源：CDC、平安证券研究所 原有RSV感染治疗药物各有不足，预防疫苗有广阔市场空间。由于自然感染RSV无法诱导针对保守免疫原的长期免疫记忆反应，因此预防RSV感染需通过被动预防（如使用抗体药物）或主动预防（接种预防疫苗）来实现。而在RSV疫苗上市前，原有的防治手段具有有效性不足、副作用大及成本高昂的缺陷，患者人群没有有效且安全的药物或疫苗来治疗和预防RSV感染。1998年，FDA批准了用于治疗RSV感染的抗体疗法Synagis（palivizumab，帕利珠单抗），成为当年全球唯一获批用于呼吸道合胞病毒预防的药物。但palivizumab的缺陷明显，半衰期短，要求婴儿在整个冬季每月接受5次注射。并且价格昂贵，导致患者治疗负担沉重。仅适用于预防少部分高危婴幼儿的感染，如早产、支气管发育不良、先天性心脏病等重症风险婴儿。 图表6RSV感染的治疗手段 治疗手段 描述 1.一般治疗 主要为支持性治疗，包括监测血氧、保持气道通畅、补液。重症患者需要氧疗以纠正低氧血症，使用鼻导管或面罩吸氧，严重者考虑经鼻高流量吸氧治疗(HFNC)。需监测液体和电解质平衡，防止低钠血症和/或ADH分泌不当。需注意对于具有传染性的RSV感染患儿进行隔离，防止继发细菌感染和其他病毒感染。 2.抗病毒治疗2.1利巴韦林 三唑核苷类药物，美国FDA批准用于RSV治疗。可缩短机械通气时间和住院天数，降低RSV后长期发病率。有效性不确定，AAP不推荐常规使用于RSV感染患儿，可选用于严重RSV细支气管炎或患免疫缺陷、血流动力学显著异常的心肺疾病等发展为严重感染的人群。 2.2重组人干扰素α-1b 我国自主研制，具有抗肿瘤、抗病毒、免疫调节效果。专家共识建议可试用雾化吸入重组人α干扰素进行抗病毒治疗 3.糖皮质激素 用于减轻呼吸道炎症，但多项研究表明在降低发病率和缩短住院时间或改善短期和长期预后方面无效 4.雾化高渗盐水溶液 雾化3%盐水溶液可改善症状和缩短住院时间，减少气道水肿和改善粘液清除，有效、安全、低成本。 5.支气管扩张剂（β2-激动剂和抗胆碱能药） 由于有心动过速和震颤等副作用和成本问题，临床上不建议使用。 资料来源：CDC、《婴幼儿呼吸道合胞病毒感染及防治研究进展》、平安证券研究所 灭活RSV疫苗的安全性问题阻碍疫苗开发，使其长期缺乏有效预防手段。在1956年，人们首次从黑猩猩的呼吸道中分离出RSV病毒，并于1957年从一名患有严重下呼吸道疾病的婴儿中分离出来。辉瑞是首先踏足RSV疫苗研发领域的公司，在上世纪60年代初开发了一种福尔马林灭活RSV疫苗（FI-RSV），利用Vero细胞扩增病毒样本+甲醛灭活。但在临床试验中，婴儿接种FI-RSV疫苗后，在自然感染RSV后呼吸道疾病加重，引发了严重的肺部炎症反应，20名接种疫苗的患儿中16名需要住院治疗，还有2名儿童死亡。对FI-RSV疫苗的担忧阻碍了其他RSV疫苗的研发。 因Post-F的蛋白抗原性较差，基于Post-F抗原研发的疫苗研发频频失败。由于RSV病毒的post-F蛋白更稳定，所以第一代RSV疫苗基本都选择post-F蛋白作为抗原。但临床试验失败事件频发。主要制约因素有：1）缺乏合适动物模型，鼠对人型RSV敏感，但感染后缺少儿童RSV临床特征；棉鼠用于疗法研究，但预测RSV药物和疫苗有效性不可靠；2）使用福尔马林灭活疫苗可能会增强疾病，预防儿童RSV需谨慎；3）缺乏对RSV感染有保护作用的血清学标志物。粘膜IgA抗体和RSV融合蛋白的中和抗体显示保护性，并不能证明能预防RSV感染。因此确立保护性标志物前， 难以进行进一步试验。例如Novavax最早研发的ResVax疫苗，预防60岁以上老年人RSV相关下呼吸道感染率为-7.9%，未能到达预防RSV反而加重了。在另一项针对孕妇的临床试验中，ResVax预防下呼吸道感染率为39.4%，预防住院率为44%，均低于WHO推荐的50%有效率。对使用post-F作为抗原的RSV疫苗进行的五项三期试验中，效果均未达预期。最终研究人员发现，Post-F构象的蛋白抗原性较差，不足以激发足够强的保护效果。 Pre-F成为RSV疫苗研发重点，获得突破。2013年，美国结构生物学家Mclellan对F蛋白进行优化改造，获得了稳定的融合前F蛋白（Pre-F），并发现了新的中和抗体表位ø，Pre-F特有的抗原表位ø产生中和抗体的活性最强，成为RSV疫苗研发的新抗原。美国食品和药物管理局（