优化新型疫苗的监管批准途径

优化新型疫苗的监管批准途径 塞西尔尼克 监管战略副总裁(技术)Parexel ©2023Parexel国际（MA）公司。 ©2023Parexel国际（MA）公司。 Introduction 在COVID-19的全球威胁的推动下，通过开发新平台，疫苗对人类健康的积极影响得到了推进。本文讨论了获得监管部门批准需要考虑的关键点和简化新疫苗临床开发的方法。 mRNA疫苗在控制COVID-19中起着至关重要的作用，目前正在开发用于预防其他传染病和癌症。美国FDA授予Moderna和默克公司的黑色素瘤mRNA疫苗突破性治疗称号，该疫苗与检查点抑制剂（pembrolizumab）结合使用，结果看起来很有希望。1除了传染病和癌症，正在开发mRNA疫苗来治疗其他疾病，如囊性纤维化，过敏和潜在的自身免疫性疾病。2mRNA和病毒载体疫苗的安全性得到了全球数十亿人使用的支持，尽管与任何疫苗一样，已经报道了罕见的严重不良事件。 病毒载体疫苗是对抗SARS-CoV-2的早期武器，但由于较低的保护率而不再广泛使用，特别是随着新型SARS-CoV-2变体的进化，以及罕见的，潜在致命的不良事件的发生，称为“血栓形成伴血小板减少综合征”，本文稍后讨论。3 到目前为止，DNA疫苗仅被批准用于兽医。正在研究它们的癌症适应症和HIV治疗；也有针对COVID-19开发DNA疫苗的例子。 病毒体代表另一种方法;它们包含除去核衣壳的病毒包膜磷脂。重组的流感病毒体是一种有利的方法,其中血凝素和神经氨酸酶抗原通过与APC表面上的唾液酸结合来促进递送至抗原呈递细胞(APC)。迄今为止，基于各种病毒体制剂的几种疫苗已经商业化，可以抵抗诸如流感和甲型肝炎的感染，并且正在进行进一步的研究，以利用这种方法开发针对SARSCoV-2，HIV-1，人乳头瘤病毒（HPV）和癌症的疫苗。4 尽管新型疫苗为控制传染病提供了令人兴奋的机会，但改进的佐剂的开发代表了增强经典亚单位疫苗有效性的另一种方法。铝已被用作佐剂已有一个多世纪，但重要的是要注意根据世卫组织法规1.25mg的允许上限5和0.85至1.25毫克根据美国FDA指南。6自20世纪90年代以来，更新和更有效 佐剂已经开始使用,其依赖于对先天免疫系统的日益深入的理解。 2 早期研究 新疫苗的优化开发需要整合来自关键贡献者的多学科专业知识，例如非临床专家，临床医生，监管专业人员，统计学家和免疫学家。疫苗的临床开发与所有医药产品一样，遵循一个合乎逻辑的顺序程序，从小型探索性第一阶段研究开始。 人体研究中的起始剂量首先是由非临床数据和历史临床数据提供的。通常，临床开发始于数十至约100名健康成年人的剂量递增研究，随后扩展到涵盖目标人群的全部范围。 包含多个探索性终点可以帮助预测疫苗在早期开发中的潜在治疗价值。EMA指南7建议评估次要终点，例如诱导免疫记忆;交叉反应性抗体;交叉引发（例如诱导对不同抗原的免疫记忆）;细胞介导的免疫（CMI）;细胞因子或基因表达谱与保护的免疫相关性之间的相关性。 人类攻击研究在预期感染相对轻微或可治疗的情况下是有用的。已经对流感，RSV，疟疾和最近的COVID-19进行了此类研究。设计人类挑战研究存在重大复杂性，包括决定感染剂的挑战剂量以及干预抗菌或抢救治疗的时间点，但挑战研究在获得快速概念证明和支持给予突破性治疗方面可以发挥关键作用。 1998年，VRBPAC同意，只要研究充分且控制良好，并在GCP的规定下进行，人类挑战研究就足以证明霍乱疫苗的功效。8然而，使用挑战研究来证明疗效并不排除对足够的安全性数据的要求，如本文稍后讨论的。 免疫相关性 在进行验证性临床研究时，先验知识可以帮助减少必要试验的规模，特别是在已知免疫保护相关因素（ICP）的情况下。EU指南将ICP定义为“与疫苗诱导的针对传染病的保护相关的免疫应答的类型和数量，并被认为是临床疗效的预测.8“通常，ICPs表示为中和抗体或中和或调理活性的水平。至关重要的是，用于监测ICPs的所有测定法都要经过验证，并且在可用的情况下，使用国际参考标准。 ©2023ParexelInternational(MA)Corporation.3 对于一系列传染病，存在广泛接受和良好支持的ICPs，可用于推断从先前的功效研究中产生的数据。ICPs允许评估个体和群体的免疫力，以及跨群体或相关病原体菌株的桥接疫苗有效性。 建立ICP的复杂性各不相同，并且在保护依赖于中和时最容易建立，例如抗荚膜或抗毒素抗体反应。在流感的情况下，EU指南根据血凝抑制（HI）定义了血清转化。9然而,该水平仅在50%至70%是保护性的,这使其成为相对的而不是绝对的保护相关性,并且其随着新菌株的出现而进一步变化。10 细胞免疫的重要性 疫苗发挥其保护作用的机制超出了中和抗体的机制。 T细胞应答也起着重要的保护作用，有时起主导作用。一般认为细胞免疫诱导牛分枝杆菌（BCG）是针对结核病的关键保护功能 。在轮状病毒的情况下，中和抗体，非中和抗体，分泌抗体和细胞免疫反应都可能发挥作用，具体取决于情况。11在SARSCoV2的情况下，尽管重点一直放在中和抗体滴度上，但实际上，免疫记忆和细胞免疫也被报道为 由于这些原因，ICPs不能总是可靠地从一个疫苗平台应用到另一个疫苗平台，因为疫苗接种的效果可能在抗原如何呈现给免疫系统方面有所不同， 这可以影响免疫应答的性质，包括体液应答与细胞应答。此外,中和抗体水平和保护之间的相关性可以从一个年龄组、性别或主要组织相容性复合体(MHC)组到另一个不同,并且受到新菌株的出现的影响。因此，需要仔细考虑ICP的相关性，并对监管机构合理使用。 在某些情况下，免疫相关性可以用来代替功效试验，特别是如果此类试验不可行或不符合道德标准。FDA和疫苗及相关生物制品咨询委员会（VRBPAC）在2019年考虑将这种方法用于开发针对基孔肯雅病毒（CHIKV）的疫苗。12由于基孔肯雅热引起的疫情是不可预测的，因此进行临床有效性研究是不切实际的。FDA和VRBPAC一致认为，可以通过将人抗体被动转移到非人灵长类动物，然后用野生型CHIKV攻击，从而建立合理的预测保护作用的CHIKV中和抗体滴度。可以考虑采用类似的方法来开发针对埃博拉病毒和马尔堡病毒的疫苗。 4©2023Parexel国际（MA）公司。 免疫桥接 免疫桥接方法代表了依赖ICPs的另一种选择，但需要证明相对于主动比较者的非劣效性。在开发新的COVID-19疫苗的情况下 ，现在的挑战是在广泛的公共疫苗接种环境中证明有效性，并且在这种情况下是不道德的 用疫苗代替安慰剂.针对已批准疫苗的比较试验需要证明与已批准疫苗相比在免疫原性方面的非劣效性或优越性。在欧盟，在开发新的COVID-19疫苗中，可以接受免疫桥接代替临床有效性数据，尽管FDACOVID-19指南中仍建议使用临床有效性数据。13考虑到死亡率和预防感染造成严重永久性后遗症的风险，应在临床上证明非劣效性。14免疫原性结果也用于开发组合疫苗或多价疫苗,并用于研究针对紧急菌株的功效。 后期研究的注意事项 疫苗效力试验可能需要非常大的样本量，超过10,000名参与者，在这种情况下，如果符合监管准则，单个关键试验可能是可以接受的。16招募的参与者的实际数量将取决于病毒攻击率和疫苗提供的预期保护水平。显然,在针对罕见感染的疫苗接种的临床功效试验的情况下,试验规模将变得难以管理地大,并且免疫桥接或使用非临床模型可能代表唯一可能的方法,但需要与关键监管机构达成一致 。 如果安慰剂对照试验被认为是不道德的，唯一的选择可能是与主动对照进行比较。这种方法可能具有挑战性，因为一方面，特别是在大流行期间，获得许可的疫苗的采购可能很困难。一种替代方案是应用具有延迟疫苗接种的交错方法作为比较器,但这确实具有缺点,例如由于压缩的时间线和引入偏差的可能性而具有较低的功率。17 应用无缝和/或自适应方法 通过应用无缝和/或适应性方法可以促进疫苗的快速开发，从而根据数据可用时做出的决定扩大试验，以加速开发。积极的无缝设计的最近例子是1/2/3阶段，剂量发现研究以评估 SARS-COV-2RNA候选疫苗，由辉瑞公司进行。在这项研究中，第一阶段的每组包括15名参与者（12名接受活性疫苗，3名接受安慰剂）。同时研究许多组以选择进入2/3期的剂量和制剂。超过20,000名参与者被招募到第2/3阶段，并进行分阶段的中 期分析。随着研究的进展，12至15岁的青少年被招募到大约2,000名参与者中。此外，目的是招募40％的55岁以上的参与者，以确保广泛的人口覆盖。18 ©2023ParexelInternational(MA)Corporation.5 另一个有趣的适应性方法涉及一项试验，旨在证明九价疫苗对九株人乳头瘤病毒（9V-HPV）的效力，该试验与已批准的四价疫苗（4V-HPV）进行了比较。在这项试验中，大约1,250名参与者被平均随机分为四个 臂（低剂量，中剂量，高剂量和批准的4V-HPV作为比较），主要目的是比较免疫原性。这使得能够进行3期确认剂量的剂量选择。在第3阶段，大约13,400名参与者被随机分配（1：1）到选定的中等剂量9V-HPV臂或4V-HPV臂，以疫苗功效而不是免疫原性作为主要终点。这导致了大约14,200名参与者在两个阶段进行疗效评估。其中，只有620名参与者从第二阶段开始，但由于观察期较长，他们贡献了大约10％的人-年随访。一般来说，监管机构不允许参与者用于剂量选择。 被重复使用，但申办者指出，2期生物标志物终点和3期疗效终点之间存在小的相关性。数据监测委员会负责试验适应的决定，所有直接参与试验的人员保持盲化。19 证明疫苗效力的创新方法。 存在其他研究高风险人群临床保护水平的方法，其中一些将在下面讨论。 集群设计：参与者在存在高水平传播的机构或地区招募。这仅在感染的动力学允许在感染变得有症状之前对疫苗产生反应的情况下是可行的。人口密度高或缺乏社会距离措施的地区也可能是高病毒传播率的沃土。 平台试验：在大流行情况下，平台试验提供了针对单个安慰剂组测试多种疫苗的机会。一个例子是世卫组织针对COVID-19 疫苗的“团结疫苗试验”。20 该试验为菲律宾，马里和哥伦比亚的患者提供了Medigen和Inovio疫苗的开发，但在很大程度上，其他一些主要公司赞助的疫苗的快速开发使其黯然失色。 6©2023Parexel国际（MA）公司。 真实世界数据（RWD）：在设计需要招募成千上万患者的试验时，应用RWD和合成臂可能很有用。在一些情况下,历史数据可以用作允许单臂研究的对照,这被称为合成或外部控制臂。或者,来自研究中的小的、有限的对照臂的数据可以由外部数据补充 。一般来说，外部控制臂不受监管机构的青睐，需要强有力的理由。FDA已经公布了其对同意外部控制的期望，其中包括罕见疾病，严重的未满足的医疗需求，随机试验不道德的情况以及包括比较机构存在严重的后勤挑战。存在流行病学和统计方法以确保外部控制提供足够可靠的比较。21在一些情况下,来自疾病监测网络或登记处的关于传染病的发病率和严重程度的历史数据可以用作估计疫苗效力的基线。 经过验证的预定义方法收集RWD很重要，需要具有专业知识的流行病学家的支持。临床前研究正在进行时，可以整理此类信息 。 观察性队列研究，病例对照或病例队列研究代表了产生真实世界证据的方法。病例对照研究是一种常见的方法，它比较了感染的免疫参与者与风险因素匹配的未接种疫苗的参与者的比例。显然，需要良好的免疫记录和明确的病例定义。使用外部对照臂的这种方法已经证实了HIB缀合物疫苗的功效。22 生成安全数据 由于对疫苗的大多数不良反应发生在每次剂量后的最初几天内,参与者应在给药后约第一周内密切监测,并且在有复制能力的活疫苗的情况下(例如10-14天或有时更长时间),这取决于对疫苗的了解。7对于具有复制能力的活疫苗，脱落对接种者的接触有任何潜在风险。 必须记录和监测