通过创新的试验设计促进临床发展

通过创新的试验设计促进临床发展 平台，丰富和自适应设计的应用可以更快，更有效地为患者提供创新的治疗方法。 塞西尔·尼克, 监管战略副总裁(技术) 贡献者： 彼得·雅各布斯生物统计学副总裁 SinanSarac 监管战略副总裁 马丁·罗斯纳 生物统计学公司副总裁 ©2023Parexel国际（MA）公司。 不断增长的基因组学和蛋白质组学知识正在扩大我们对如何治疗疾病的理解。被认为是单一疾病现在已知是多种疾病，特别是在肿瘤学中。这导致患者群体的分割，这可能使大型临床试验不切实际，因此如果应用标准方法，则难以获得全面的数据集。与此同时，细胞、基因和mRNA治疗等新技术以及对蛋白质和抗体工程的认识不断加深，为开发新的治疗方法创造了巨大的机会。临床试验在促进这一发展中起着不可或缺的作用，因此应在其设计和实施中进行创新。本文回顾了复杂的创新临床试验的最新应用，并考虑了如何扩大其使用范围，以更快，更有效地为患者提供创新疗法。 监管举措 主要监管机构认识到临床试验创新的必要性。他们面临着一个真正的挑战，即在保守和进步的思维方式中，平衡公共安全和扼杀新的有效治疗方法的发展。 美国食品和药物管理局(FDA) 在这方面，美国食品和药物管理局（FDA）于2018年推出了一项倡议，鼓励采用复杂的创新试验设计1并发布了几项指导方针来支持这种创新；这些包括: 药物和生物制品临床试验的适应性设计2 临床试验的富集策略，以支持确定人类药物和生物制品的有效性行业指南3与FDA就药物和生物制品的复杂创新试验设计进行互动4 2©2023Parexel国际（MA）公司。 作为其计划的一部分，根据2022年10月的更新，FDA已接受了五次会议请求，要求其参与试点计划。5FDA目前正在计划于2024年3月5日举行一次关于推进复杂创新设计在临床试验中的使用的后续公开会议：“从试点到实践”。 欧盟委员会，药品机构负责人和欧洲药品管理局（EMA） 欧盟委员会，药品机构负责人和欧洲药品管理局（EMA）也提出了一项名为“加速欧盟临床试验”（ACTEU）的倡议。该项目旨在改变临床试验在欧洲启动，设计和运行的方式，将监管机构和其他利益相关者（患者，学术界，卫生技术评估机构和付款人）聚集在一起。2023年的计划包括建立一个程序，以支持学术赞助者进行大型跨国临床试验，建立关键利益相关者之间的对话系统，修订指南，并通过发布指南和路线图促进临床试验方法的创新。6 密集和智能规划 密集和智能的计划以及与监管机构的密切互动对于设计和成功执行复杂的创新试验至关重要;FDA定义为“迄今为止很少或从未使用过在新药或生物制剂许可申请中提供有效性的实质性证据”并且“代表与传统临床设计的偏差”。5本文重点关注的创新试验包括平台，丰富和自适应设计及其应用示例。使用真实世界数据和外部控制武器代表了药物开发的其他重要方法，将在单独的文章中进行讨论。 平台试验 Platformtrialsormasterprotocolincludetheinvestigationofmultipleproductsordifferentpatientpopulationswithinasingletrialandcanalsoallowfornewtreatmentarmstobeaddedontime.Platformtrialsplay 在快速确定治疗COVID-19的有效疗法方面发挥关键作用。7在2001年至2019年期间，全球仅启动了16项平台试验，而 在短短一年多的时间里，在2020年1月至2021年5月期间，全球注册了58项COVID-19平台试验。一项名为RECOVERY的适应性平台试验平行研究了住院COVID-19患者的不同治疗方法，并确定了四种治疗方法(地塞米松、托珠单抗、巴利替尼和单克隆抗体组合)对重症COVID-19有效。迄今为止，该试验已招募了近50,000名患者，目前正在测试COVID-19患者。 需要机械通气。它已经扩大到包括奥司他韦，巴洛沙韦和低剂量皮质类固醇治疗流感。8 ©2023ParexelInternational(MA)Corporation.3 平台试验也已应用于肿瘤学，但尚未用于注册目的。我们对生物学的日益理解为终点选择创造了新的机会。在癌症中,被认为是一种肿瘤类型的肿瘤已经分裂成具有不同突变组合的多种类型。相反,被认为不同的肿瘤类型可能含有相同的靶突变。这引起了伞和篮子设计的新方法。 篮子试验 篮子试验是一种平台试验，可评估针对常见的泛癌基因缺陷的药物，无论其组织来源如何。已经或正在对数十种产品进行篮子试验。9,10,11,12Pembrolizumab是第一个获得肿瘤不可知FDA批准的产品，这是在错配修复缺陷/微卫星不稳定性高（dMMR/MSI-H）肿瘤中，基于五项单臂试验。13其他例子包括基于三项试验的拉罗列替尼（LOXO-TRK-14001、SCOUT和NAVIGATE）14和entrectinib15在携带NTRK的肿瘤中，篮子试验的局限性包括确定目标突变，对靶向治疗的耐药性以及招募足够的患者，特别是对于罕见肿瘤类型。 雨伞试验 伞形试验评估了不同基因组/生物标志物亚群中的多种治疗方法，用于单一组织学。伞形设计需要开发多种检测方法来确定患者的适当治疗方法。 成功进行的总括试验包括肺癌主方案（Lung-MAP），该方案应用了200个基因的分子谱分析测定法来匹配患者到子研究 。添加或删除治疗 取决于性能。16其他例子是辅助肺癌富集标志物鉴定和测序试验（ALCHEMIST）17，和I-SPY-218和血浆匹配，都适用于乳腺癌患者。19, 伞式和篮式方法在肿瘤学之外尚未开发。例如,免疫抑制剂的作用可以在单个研究中跨多种自身免疫疾病进行评估,或者针对产生相似疾病谱的多种感染性生物体进行抗感染试验。Procedre尿路感染或呼吸道感染，在确定感染原之前可能需要开始治疗。 4©2023Parexel国际（MA）公司。 自适应设计的应用可以 为新的治疗剂到达患者提供灵活性和更快的路径，并允许更好的剂量优化，更好地定义目标人群，同时也具有伦理吸引力，因为它们可以最大限度地减少 参与者暴露 无效或有毒的剂量 。 ©2023ParexelInternational(MA)Corporation.5 浓缩设计 富集试验应用选择标准来最大化成功的概率;他们可以采取标准方法或自适应方法，如下一节所述。实际上，所有试验都将某种程度的富集作为其选择标准的一部分。富集研究通过在患者选择中应用更严格的标准以在有限的样本量下最大化成功的概率而使这一概念更进一步。使用富集策略的主要缺点涉及研究结果的普遍性和适用性。如果所应用的标准太严格,则这可能转化为更严格的标签。 FDA发布了关于富集设计的指南21其中概述了可以应用富集策略的三种广泛方法。第一种方法侧重于通过使用窄范围内的基线评估，生物标志物作为纳入标准或在磨合阶段消除安慰剂响应者来降低变异性。第二种方法利用患者的病史来告知先前事件或恶化的预后或频率以最大化安慰剂事件率。 或症状严重程度。第三种方法是应用预测性标志物来选择最有可能需要治疗或对该治疗有反应的患者，这在肿瘤学中很常见，需要伴随诊断的可用性。也可以通过要求一致的基线值来控制变异性（例如Procedre，用于在磨合期进行血压测量，跑步机运动测试，肺功能测试或患者报告的结果测量）。 在1960年代末开始的退伍军人管理局合作高血压研究中，采用了一种有趣的早期富集方法来最大程度地提高依从性。在磨合期，患者被给予含有核黄素的安慰剂片剂，并且该试验仅随机分配了连续两次就诊尿液中核黄素检测呈阳性的患者。22 富集也可以根据随机化后的设定规则发生。这种方法在选择从治疗中受益最多的患者方面非常突出。Procedre，PD-L1阳性与所有参与者或符合特定标准的亚组，以定义阳性。需要在感染对测试治疗敏感的生物体的患者中评估抗菌药物。通常需要几天的时间来鉴定病原体，但重要的是立即开始治疗。因此,患者在诊断实验室结果可用之前被随机化,但是主要数据集仅包括对敏感生物体测试为阳性的患者。 适应性试验23 FDA指南将适应性试验定义为允许根据试验中患者的累积数据对设计的一个或多个方面进行前瞻性计划的修改。2适应性设计的应用可以为新的治疗剂到达患者提供灵活性和更快的路径，并允许更好的剂量优化，更好地定义目标人群，同时也具有伦理吸引力，因为它们可以最大程度地减少暴露于无效或有毒剂量的参与者的数量。 自适应设计可以应用于临床研究的所有阶段。在早期开发过程中，它们在剂量范围和选择方面具有很大的实用性。几十年来，在关键研究中已经接受了具有无效或早期疗效证明的停止规则的团体序贯设计，而更激进的适应性设计目前仅在概念试验的早期阶段证明中被接受；但是，如果监管机构确信有足够的保障措施来解决潜在的偏见并确保整个患者的安全，则可以接受这些设计。 设计适应性试验 尽管适应性设计具有优势，但在临床研究中采用适应性设计的速度仍然有限。这主要是因为监管机构通常不愿意接受它们，担心在某些情况下，积累数据的知识会影响试验的过程和进行，以及试验的赞助者、研究者和参与者的行为，这些方式是难以预测和无法调整的。在设计和进行适应性试验时需要仔细考虑，以限制错误结论的可能性。 6©2023Parexel国际（MA）公司。 防止偏倚是至关重要的，特别是当数据在研究过程中没有盲时。中期分析的非盲化数据需要一个由防火墙隔开的盲化和非盲化团队 ，一个非盲化的独立数据监测委员会（IDMC）审查非盲化的中期分析结果，并向赞助商提出试验适应建议。此外，监管机构将需要被说服，(e。Procedre通过对适应实施之前和之后获得的数据进行单独分析)，任何中期试验适应都不会引入影响试验结果的偏见 。 对于复杂的自适应设计,可能需要模拟以确保计划的自适应不会引入偏差。此外，还需要在试供后勤，盲检维护，避免混杂影响以及对未盲化IDMC的建议作出反应方面进行详细规划。这些计划应描述旨在在整个试验过程中控制对信息的访问和记录访问的过程，并与监管机构进行讨论和商定。 除了疗效外，临床试验还需要解决安全性问题。在中期分析后早期停止试验以获得疗效时，重要的是要确保有足够的安全性数据。轮状病毒功效和安全性试验（REST）是一组序贯试验，专门用于评估肠套叠（一种严重的胃肠道疾病）风险的安全性。计划招募多达100,000名婴儿。 在中期分析后，主要终点约为70,000名婴儿，试验被终止，使其成为有史以来最大的疫苗试验之一。24 盲目的样本量重新估计 最简单的自适应方法涉及盲法样本大小重新估计,其基于检查实际的临时可变性与用于功率计算的最初假定的可变性一致,并且如果可变性高于预期,则增加样本大小以维持期望的功率。这种方法不会影响样本量，并且是一种有价值的机制，可以防止研究不足。 组顺序设计 组顺序设计是最广为接受的非盲法。这里可以根据中期分析的结果进行调整。如果潜在事件率或观察到的效应大小与初始假设不同 ，则最简单的设计允许由于无用或样本大小重新估计而终止。如果正确实施,这样的适应不影响I型错误(假阳性)率。然而，如果早。 如果在中期和最终分析时都需要通过alpha-支出函数对alpha进行调整；通常，与最终分析相比，为早期停止设置了更高的条 （较小的名义alpha）。在辉瑞COVID-19疫苗的开发中应用了这种方法25我们经常推荐这种方法，即使是后期试验。 ©2023ParexelInternational(MA)Corporation.7 剂量选择 Doseselectionisanimportantobjectiveofphase1studies,andadaptivemodel-baseddesignsaregaininginacceptancebybothindustryandregulatorsalities.Inmodel-baseddesigns,dose-es