医药生物：从ADC到XDC，靶向化疗迈入新时代

创造财富担当责任股票代码：601881.SH 06881.HK中国银河证券股份有限公司CHINA GALAXY SECURITIES CO., LTD.从ADC到XDC，靶向化疗迈入新时代分 析 师 ：程培 S01305200800012023.12.27 创造财富/担当责任2从ADC到XDC，靶向化疗迈入新时代•五要素研究框架，解构ADC核心技术。ADC将普通单抗和传统化疗的优势特点“合二为一”，具备增效减毒定向杀伤肿瘤的能力，其技术壁垒可被拆解为五大核心要素，以五要素的视角对当前ADC领域的技术平台和产品管线进行解构分析，寻找拥有高表达的靶抗原、特异性平衡的抗体、代谢稳定的连接体、高抗肿瘤活性的载荷、DAR值均一的偶联技术等特征的ADC，发掘继DS-8201之后的重磅产品。•市场规模快速增长，万物偶联、联合用药成为未来风向。2023年全球ADC药物销售总额有望突破百亿美元大关，2030年全球和中国的ADC市场规模预计分别实现647亿美元和689亿人民币，ADC产品的快速上市放量带来市场规模持续高速增长，长期投资前景可观。ADC未来的发展方向主要聚焦于“XDC”泛偶联和“IO+ADC”联合用药，其中诺华的两款RDC已上市销售，Padcev联合K药治疗尿路上皮癌适应症前线获批。•全球积极开发布局，国内紧随行业热潮。ADC领域的研发热潮主要由Seagen、第一三共等Biotech实现技术突破后掀起，吉利德、罗氏等Big Pharma亦通过收购合作等方式积极布局。国内药企采取快速跟进战略紧随其后，迈威生物的Nectin-4 ADC、科伦博泰的TROP-2 ADC等在海外上市产品的基础上优化改造，均达到非劣甚至更优异的临床疗效。•投资建议：ADC是创新药领域优质赛道，其技术壁垒高且平台扩展性强，管线进度领先、临床疗效显著的标的值得持续投资跟踪，建议关注迈威生物、科伦博泰、恒瑞医药、百利天恒、荣昌生物、乐普生物等。•风险提示：临床终点不及预期、药物安全性等问题导致撤市，新药研发及审批进度不及预期，产品商业化及市场定价不及预期，医保谈判政策变动等。 目录创造财富/担当责任1. 靶向化疗增效减毒，ADC赛道繁荣发展1.1 五要素核心技术，构建ADC研发壁垒2. 产品管线迈入高峰，ADC药物未来可期2.1 ADC市场规模巨大，授权交易热点频现1.2 研发热情持续高涨，多样化靶点潜力巨大2.2 数款产品陆续获批，聚焦肿瘤治疗领域2.3 整合创新驱动升级，未来发展前景广阔3. 全球药企积极开发布局，国内公司紧随行业热潮3.1 海外Biotech率先突围3.2 海外Big Pharma积极布局3.3 国内公司快速跟进4. 投资建议与风险提示 创造财富/担当责任靶向化疗增效减毒，ADC赛道繁荣发展五要素核心技术，构建ADC研发壁垒研发热情持续高涨，多样化靶点潜力巨大 创造财富/担当责任5五要素核心技术，构建ADC研发壁垒•抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates，ADC）是指将单克隆抗体（Antibody）与有效载荷（Payload）通过链接体（Linker）共价偶联而形成的靶向化疗药。ADC同时结合了单抗的靶向性和细胞毒素的肿瘤杀伤能力，具备较大治疗优势。• ADC进入血液循环，其抗体部分识别并结合肿瘤细胞表面特异性抗原，被肿瘤细胞内吞形成早期内体，随后成熟为晚期内体，最终与溶酶体融合，经过化学作用或酶裂解后释放有效载荷，靶向DNA或微管导致肿瘤细胞凋亡或死亡。图1–ADC药物结构资料来源：Nature, 中国银河证券研究院图2–ADC作用机制资料来源：Nature, 中国银河证券研究院 创造财富/担当责任6五要素核心技术，构建ADC研发壁垒• ADC药物的发展历史可大致分为三个阶段：第一阶段（1906-1982）——1906年首次提出靶向治疗概念，随后逐步形成技术雏形；第二阶段（1983-2011）——2000年首款ADC药物Mylotarg®获批上市，实现从临床至商业化过渡；第三阶段（2012-至今）——2019年三款ADC药物Polivy®，Padcev®，Enhertu®相继获批上市，标志着ADC药物正式迈入上市爆发期。•多年研究转化积淀，ADC药物迈入上市爆发期图3–ADC药物发展历史资料来源：Nature Review Drug Discovery, 中国银河证券研究院1906-1982年 形成概念雏形1983-2011年 临床至商业化2012-至今 产品上市爆发•1906年德国化学家首次提出靶向治疗概念•1958年将甲氨蝶呤（MTX）偶联至鼠源抗体治疗白血病•1967年首次提出ADC药物概念•1972年开展非共价偶联ADC药物的动物实验•1975年开展共价偶联ADC药物的动物实验•1983年ADC药物首次进入临床试验•1988年首款人源单克隆抗体被报道•1993年ADC药物BR96-DOX成功治愈人源肿瘤异种移植小鼠•2000年首款ADC药物Mylotarg®获批•2010年Mylotarg®被FDA勒令退市•2011年Adcetris®获批上市•2013年Kadcyla®获批上市•2017年Besponsa®获批上市,Mylotarg®重新上市•2018年Lumoxiti®获批上市•2019年Polivy®,Padcev®,Enhertu®获批上市•2020年Trodelvy®,Blenrep®获批上市•2021年Zynlonta®,Tivdak®,爱地希®获批上市•2022年Elahere®获批上市 创造财富/担当责任7五要素核心技术，构建ADC研发壁垒•当ADC释放的有效载荷能渗透跨膜时，可诱导产生旁观者效应，对靶细胞周围的其他肿瘤细胞进行杀伤；同时旁观者效应可一定程度上改变肿瘤的微环境，进一步增强ADC药物的功效。• ADC的抗肿瘤活性还包括介导抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）和补体依赖性细胞毒作用（CDC）。其中ADC抗体的Fc片段可与NK细胞或巨噬细胞表面的FcR受体结合，介导直接杀伤作用；或与补体C1q形成攻膜复合物裂解靶细胞。• ADC抗体还可特异性结合肿瘤细胞表面抗原，抑制下游信号传导通路发挥抗肿瘤作用。•靶向药特异性结合化疗药强效性，具备1+1>2优势图4–ADC诱导旁观者效应资料来源：Nature, 中国银河证券研究院图5–ADC介导ADCC、ADCP和CDC效应图6–ADC抑制下游信号传导通路资料来源：Nature, 中国银河证券研究院资料来源：Nature, 中国银河证券研究院 创造财富/担当责任8五要素核心技术，构建ADC研发壁垒•靶抗原为ADC与肿瘤细胞特异性识别并结合的部位，选择合适的靶抗原主要考虑以下因素：a)靶抗原主要在肿瘤细胞表达，而在正常细胞表达量很低，以减少脱靶毒性；b)靶抗原在细胞外而非细胞内表达，以便被游离的ADC识别；c)靶抗原为非分泌型，以避免ADC在肿瘤靶点外发生不良结合，导致药物靶向性和安全性降低。d)靶抗原与ADC抗体结合后被内化，经过胞内运输后释放有效载荷。• ADC五要素之一：靶抗原图7–肿瘤细胞和肿瘤微环境的重要靶抗原资料来源：Nature, 中国银河证券研究院 创造财富/担当责任9五要素核心技术，构建ADC研发壁垒•高表达靶抗原（105-106个受体/细胞）对ADC成药具有决定性作用。常见的靶抗原如实体瘤的HER2、TROP-2、Nectin-4，以及血液瘤的CD19、CD30、BCMA等均为高表达肿瘤抗原，由于其在肿瘤细胞和健康组织中的巨大表达差异，高表达靶抗原可提供更大的治疗窗口。•在肿瘤免疫领域基础研究的推动下，靶抗原的选择已从传统的肿瘤细胞抗原发展为肿瘤微环境抗原，通过降低基质细胞产生的生长因子浓度来抑制肿瘤；同时基质细胞的基因组较肿瘤细胞更为稳定，可降低产生突变诱导耐药性的风险。• ADC五要素之一：靶抗原表1–ADC靶抗原类型与疾病分布资料来源：British Journal of Cancer, 中国银河证券研究院实体瘤血液瘤过表达于肿瘤细胞表面肿瘤基质抗原肿瘤脉管系统抗原基因突变抗原EGFR：头颈癌、非小细胞肺癌等HER2：乳腺癌、胃癌、膀胱癌等TROP-2：三阴乳腺癌、胰腺癌Nectin-4：膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌Tissue Factor：实体瘤Collagen IV：实体瘤Periostin：实体瘤Tenascin C：实体瘤PSMA：前列腺癌Tissue Factor：实体瘤EGFR：恶行胶质瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、乳腺癌、食管癌等HER2：乳腺癌、胃癌、膀胱癌等BCMA：多发性骨髓瘤CD19：急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤CD22：急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤CD30：霍奇金淋巴瘤CD33：急性髓细胞白血病 创造财富/担当责任10五要素核心技术，构建ADC研发壁垒•抗体承担ADC靶向定位和毒素运载功能，需具备高特异性、低免疫原性、促进有效内化和长半衰期等特征。ADC开发的早期阶段多采用鼠源抗体，随着重组技术的出现，鼠源抗体已被嵌合抗体和人源化抗体所取代，目前上市的15款药物仅Adcetris®一款采用嵌合抗体，其余均采用人源化抗体。•人源化IgG包括四种亚型（IgG1-4），其中IgG1因具备较长的半衰期和更高的Fc受体亲和力，可介导更强的ADCC及CDC效应而作为常用亚型，IgG2常聚集形成二聚体导致半衰期降低，IgG3在血清中半衰期仅为7天，IgG4因Fab臂交换导致疗效降低和无效靶向作用。目前上市的15款ADC中有13款使用IgG1。• ADC五要素之二：抗体图8–抗体的技术迭代资料来源：Nature, 中国银河证券研究院 创造财富/担当责任11五要素核心技术，构建ADC研发壁垒•抗体与肿瘤表面抗原的亲和力越高，形成复合物后的内化效率越快；但高亲和力抗体可能减少对实体瘤的渗透，因实体瘤存在“结合位点屏障（BSB）”，抗体与抗原过强的结合导致ADC大量聚集在血管附近，难以渗透至距离血管较远的肿瘤组织，平衡抗体与抗原间的亲和力至关重要。•另外，抗体大小也是影响肿瘤组织渗透的重要因素。IgG抗体的大分子量（150kDa）通常对渗透毛细血管和肿瘤基质构成挑战，因此早期ADC主要针对血液肿瘤。为更好的适用于实体瘤，研究人员尝试去除Fc段构建小型化抗体，在保留高亲和力和特异性的同时增强组织渗透力，极大提高实体瘤的杀伤效果，但此类变化一定程度上导致半衰期缩短。• ADC五要素之二：抗体图9–ADC由血管向肿瘤组织渗透资料来源：AAPS, Nature, 中国银河证券研究院图10–ADC结合位点屏障资料来源：AAPS, Nature, 中国银河证券研究院 创造财富/担当责任12五要素核心技术，构建ADC研发壁垒•连接体将抗体与有效载荷共价偶联，是决定ADC临床疗效和毒副作用的关键结构。连接体在肿瘤细胞内释放毒素，在血液循环和靶外组织中保持稳定，根据性质可分为可裂解连接体和不可裂解连接体。a.可裂解连接体利用血液循环与肿瘤细胞间环境差异分解并释放毒素，可进一步分为化学裂解连接体（如：腙键、二硫键）和酶裂解连接体（如：肽键、糖苷键）。I.可裂解——腙键是典型的酸敏感连接体，在PH=7的生理条件下保持循环稳定，其内化至肿瘤细胞后，在溶酶体（PH=4.5-5.0）和内体（PH=5.5-6.2）中水解并释放载荷。Mylotarg®与Besponsa®均采用腙键连接体，但由于体内严格区分PH=5和PH=7.4的环境较为困难，为确保有效载荷精准释放，目前大多数ADC已不采用酸敏感连接体，转而探索更高肿瘤选择性的方式。• ADC五要素之三：连接体图11–可裂解连接体（腙键）资料来源：Cytotoxic Payloads for Antibody–Drug Conjugates, 中国银河证券研究院类型名称产品可裂解，酸敏感连接体腙键（C=NNHR）Mylotarg®，Besponsa®碳酸酯键（RO-CO-OH）Trodelvy®表