医药生物：从ADC到XDC，靶向化疗迈入新时代

创造财富担当责任 股票代码：601881.SH06881.HK 从ADC到XDC，靶向化疗迈入新时代 分析师：程培S01305200800012023.12.27 中国银河证券股份有限公司 CHINAGALAXYSECURITIESCO.,LTD. 从ADC到XDC，靶向化疗迈入新时代 •五要素研究框架，解构ADC核心技术。ADC将普通单抗和传统化疗的优势特点“合二为一”，具备增效减毒定向杀伤肿瘤的能力，其技术壁垒可被拆解为五大核心要素，以五要素的视角对当前ADC领域的技术平台和产品管线进行解构分析，寻找拥有高表达的靶抗原、特异性平衡的抗体、代谢稳定的连接体、高抗肿瘤活性的载荷、DAR值均一的偶联技术等特征的ADC，发掘继DS-8201之后的重磅产品。 •市场规模快速增长，万物偶联、联合用药成为未来风向。2023年全球ADC药物销售总额有望突破百亿美元大关，2030年全球和中国的ADC市场规模预计分别实现647亿美元和689亿人民币，ADC产品的快速上市放量带来市场规模持续高速增长，长期投资前景可观。ADC未来的发展方向主要聚焦于“XDC”泛偶联和 “IO+ADC”联合用药，其中诺华的两款RDC已上市销售，Padcev联合K药治疗尿路上皮癌适应症前线获批。 •全球积极开发布局，国内紧随行业热潮。ADC领域的研发热潮主要由Seagen、第一三共等Biotech实现技术突破后掀起，吉利德、罗氏等BigPharma亦通过收购合作等方式积极布局。国内药企采取快速跟进战略紧随其后，迈威生物的Nectin-4ADC、科伦博泰的TROP-2ADC等在海外上市产品的基础上优化改造，均达到非劣甚至更优异的临床疗效。 •投资建议：ADC是创新药领域优质赛道，其技术壁垒高且平台扩展性强，管线进度领先、临床疗效显著的标的值得持续投资跟踪，建议关注迈威生物、科伦博泰、恒瑞医药、百利天恒、荣昌生物、乐普生物等。 •风险提示：临床终点不及预期、药物安全性等问题导致撤市，新药研发及审批进度不及预期，产品商业化及市场定价不及预期，医保谈判政策变动等。 创造财富/担当责任2 目录 1.靶向化疗增效减毒，ADC赛道繁荣发展 1.1五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 1.2研发热情持续高涨，多样化靶点潜力巨大 2.产品管线迈入高峰，ADC药物未来可期 2.1ADC市场规模巨大，授权交易热点频现 2.2数款产品陆续获批，聚焦肿瘤治疗领域 2.3整合创新驱动升级，未来发展前景广阔 3.全球药企积极开发布局，国内公司紧随行业热潮 3.1海外Biotech率先突围 3.2海外BigPharma积极布局 3.3国内公司快速跟进 4.投资建议与风险提示 创造财富/担当责任 靶向化疗增效减毒，ADC赛道繁荣发展 五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 研发热情持续高涨，多样化靶点潜力巨大 创造财富/担当责任 •抗体偶联药物（Antibody-DrugConjugates，ADC）是指将单克隆抗体（Antibody）与有效载荷（Payload）通过链接体（Linker）共价偶联而形成的靶向化疗药。ADC同时结合了单抗的靶向性和细胞毒素的肿瘤杀伤能力，具备较大治疗优势。 •ADC进入血液循环，其抗体部分识别并结合肿瘤细胞表面特异性抗原，被肿瘤细胞内吞形成早期内体，随后成熟为晚期内体，最终与溶酶体融合，经过化学作用或酶裂解后释放有效载荷，靶向DNA或微管导致肿瘤细胞凋亡或死亡。 图1–ADC药物结构图2–ADC作用机制 创造财富/担当责任 资料来源：Nature,中国银河证券研究院 资料来源：Nature,中国银河证券研究院5 •多年研究转化积淀，ADC药物迈入上市爆发期 •ADC药物的发展历史可大致分为三个阶段： 第一阶段（1906-1982）——1906年首次提出靶向治疗概念，随后逐步形成技术雏形； 第二阶段（1983-2011）——2000年首款ADC药物Mylotarg®获批上市，实现从临床至商业化过渡；第三阶段（2012-至今）——2019年三款ADC药物Polivy®，Padcev®，Enhertu®相继获批上市， 标志着ADC药物正式迈入上市爆发期。 1906-1982年形成概念雏形 1983-2011年临床至商业化 2012-至今产品上市爆发 图3–ADC药物发展历史 •1906年德国化学家首次提出靶向治疗概念 •1958年将甲氨蝶呤（MTX）偶联至鼠源抗体治疗白血病 •1967年首次提出ADC药物概念 •1972年开展非共价偶联ADC药物的动物实验 •1975年开展共价偶联ADC药物的动物实验 •1983年ADC药物首次进入临床试验 •1988年首款人源单克隆抗体被报道 •1993年ADC药物BR96-DOX成功治愈人源肿瘤异种移植小鼠 •2000年首款ADC药物Mylotarg®获批 •2010年Mylotarg®被FDA勒令退市 •2011年Adcetris®获批上市 •2013年Kadcyla®获批上市 •2017年Besponsa®获批上市,Mylotarg®重新上市 •2018年Lumoxiti®获批上市 •2019年Polivy®,Padcev®,Enhertu®获批上市 •2020年Trodelvy®,Blenrep®获批上市 •2021年Zynlonta®,Tivdak®,爱地希®获批上市 •2022年Elahere®获批上市 创造财富/担当责任 资料来源：NatureReviewDrugDiscovery,中国银河证券研究院6 •靶向药特异性结合化疗药强效性，具备1+1>2优势 •当ADC释放的有效载荷能渗透跨膜时，可诱导产生旁观者效应，对靶细胞周围的其他肿瘤细胞进行杀伤；同时旁观者效应可一定程度上改变肿瘤的微环境，进一步增强ADC药物的功效。 •ADC的抗肿瘤活性还包括介导抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用 （ADCP）和补体依赖性细胞毒作用（CDC）。其中ADC抗体的Fc片段可与NK细胞或巨噬细胞表面的FcR受体结合，介导直接杀伤作用；或与补体C1q形成攻膜复合物裂解靶细胞。 •ADC抗体还可特异性结合肿瘤细胞表面抗原，抑制下游信号传导通路发挥抗肿瘤作用。 图4–ADC诱导旁观者效应图5–ADC介导ADCC、ADCP和CDC效应图6–ADC抑制下游信号传导通路 资料来源：Nature,中国银河证券研究院 资料来源：Nature,中国银河证券研究院 资料来源：Nature,中国银河证券研究院 创造财富/担当责任7 •靶抗原为ADC与肿瘤细胞特异性识别并结合的部位，选择合适的靶抗原主要考虑以下因素： a)靶抗原主要在肿瘤细胞表达，而在正常细胞表达量很低，以减少脱靶毒性； b)靶抗原在细胞外而非细胞内表达，以便被游离的ADC识别； c)靶抗原为非分泌型，以避免ADC在肿瘤靶点外发生不良结合，导致药物靶向性和安全性降低。 d)靶抗原与ADC抗体结合后被内化，经过胞内运输后释放有效载荷。 创造财富/担当责任 图7–肿瘤细胞和肿瘤微环境的重要靶抗原 资料来源：Nature,中国银河证券研究院8 •高表达靶抗原（105-106个受体/细胞）对ADC成药具有决定性作用。常见的靶抗原如实体瘤的HER2、TROP-2、Nectin-4，以及血液瘤的CD19、CD30、BCMA等均为高表达肿瘤抗原，由于其在肿瘤细胞和健康组织中的巨大表达差异，高表达靶抗原可提供更大的治疗窗口。 •在肿瘤免疫领域基础研究的推动下，靶抗原的选择已从传统的肿瘤细胞抗原发展为肿瘤微环境抗原，通过降低基质细胞产生的生长因子浓度来抑制肿瘤；同时基质细胞的基因组较肿瘤细胞更为稳定，可降低产生突变诱导耐药性的风险。 实体瘤 血液瘤 过表达于肿瘤细胞表面 肿瘤基质抗原 肿瘤脉管系统抗原 基因突变抗原 EGFR：头颈癌、非小细胞肺癌等HER2：乳腺癌、胃癌、膀 CollagenⅣ：实体瘤Periostin：实体瘤TenascinC：实体瘤 PSMA：前列腺癌TissueFactor：实体瘤 EGFR：恶行胶质瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、乳腺癌、食管癌等 BCMA：多发性骨髓瘤CD19：急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细 胱癌等 HER2：乳腺癌、胃癌、膀 胞淋巴瘤 TROP-2：三阴乳腺癌、胰 胱癌等 CD22：急性淋巴细胞白血病、 腺癌 非霍奇金淋巴瘤 Nectin-4：膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌 CD30：霍奇金淋巴瘤CD33：急性髓细胞白血病 TissueFactor：实体瘤 表1–ADC靶抗原类型与疾病分布 创造财富/担当责任 资料来源：BritishJournalofCancer,中国银河证券研究院9 •抗体承担ADC靶向定位和毒素运载功能，需具备高特异性、低免疫原性、促进有效内化和长半衰期等特征。ADC开发的早期阶段多采用鼠源抗体，随着重组技术的出现，鼠源抗体已被嵌合抗体和人源化抗体所取代，目前上市的15款药物仅Adcetris®一款采用嵌合抗体，其余均采用人源化抗体。 •人源化IgG包括四种亚型（IgG1-4），其中IgG1因具备较长的半衰期和更高的Fc受体亲和力，可介导更强的ADCC及CDC效应而作为常用亚型，IgG2常聚集形成二聚体导致半衰期降低，IgG3在血清中半衰期仅为7天，IgG4因Fab臂交换导致疗效降低和无效靶向作用。目前上市的15款ADC中有13款使用IgG1。 创造财富/担当责任 图8–抗体的技术迭代 资料来源：Nature,中国银河证券研究院10 •抗体与肿瘤表面抗原的亲和力越高，形成复合物后的内化效率越快；但高亲和力抗体可能减少对实体瘤的渗透，因实体瘤存在“结合位点屏障（BSB）”，抗体与抗原过强的结合导致ADC大 量聚集在血管附近，难以渗透至距离血管较远的肿瘤组织，平衡抗体与抗原间的亲和力至关重要。 •另外，抗体大小也是影响肿瘤组织渗透的重要因素。IgG抗体的大分子量（150kDa）通常对渗透毛细血管和肿瘤基质构成挑战，因此早期ADC主要针对血液肿瘤。为更好的适用于实体瘤，研究人员尝试去除Fc段构建小型化抗体，在保留高亲和力和特异性的同时增强组织渗透力，极大提高实体瘤的杀伤效果，但此类变化一定程度上导致半衰期缩短。 图9–ADC由血管向肿瘤组织渗透图10–ADC结合位点屏障 创造财富/担当责任 资料来源：AAPS,Nature,中国银河证券研究院 资料来源：AAPS,Nature,中国银河证券研究院11 •ADC五要素之三：连接体 •连接体将抗体与有效载荷共价偶联，是决定ADC临床疗效和毒副作用的关键结构。连接体在肿瘤细胞内释放毒素，在血液循环和靶外组织中保持稳定，根据性质可分为可裂解连接体和不可裂解连接体。 a.可裂解连接体利用血液循环与肿瘤细胞间环境差异分解并释放毒素，可进一步分为化学裂解连接体 （如：腙键、二硫键）和酶裂解连接体（如：肽键、糖苷键）。 I.可裂解——腙键是典型的酸敏感连接体，在PH=7的生理条件下保持循环稳定，其内化至肿瘤细胞后，在溶酶体（PH=4.5-5.0）和内体（PH=5.5-6.2）中水解并释放载荷。Mylotarg®与Besponsa®均采 用腙键连接体，但由于体内严格区分PH=5和PH=7.4的环境较为困难，为确保有效载荷精准释放，目前大多数ADC已不采用酸敏感连接体，转而探索更高肿瘤选择性的方式。 图11–可裂解连接体（腙键） 创造资财料来富源/：担Cyto当toxi责cP任ayloadsforAntibody–DrugConjugates,中国银河证券研究院 表2–采用酸敏感连接体的ADC产品 类型 名称 产品 可裂解，酸敏感连接体 腙键（C=NNHR） Mylotarg®，Besponsa® 碳酸酯键（RO-CO-OH） Trodelvy® 资料来源：公司官网,中国银河证券研究院12 •ADC五要素之三：连接体 II.可裂解——二硫键是化学敏感连接体