医药生物行业周报：ADC出海为何屡迎高光时刻？

国产ADC对外授权再创新高 国产ADC出海再添新交易。2023年12月12日，百利天恒公告与BMS就BL-B01D1（EGFR×HER3双抗ADC）达成合作协议，潜在交易额最高可达84亿美元，国产ADC对外授权金额再创新高。2023年12月15日，和铂医药公告与Seagen就HBM9033（间皮素ADC）达成许可协议，潜在预付款及里程碑收入最高可达11亿美元，分成比例可达高双位数。 创新驱动国产ADC出海 近年来，得益于偶联技术、小分子毒素及抗体修饰技术的进步和突破，ADC行业热度迅速增长。复盘中国ADC出海之路，我们认为中国ADC能够屡次实现大额对外授权主要有以下原因： 需求端，海外大药企具有扩充ADC管线的动力：（1）以DS-8201为代表的新一代ADC药物在实体瘤上展现出积极的治疗效果，并取得出色的销售成绩，有望涌现出多个大单品药物；（2）以PD-1为代表的免疫疗法陆续面临专利到期的困境，通过开拓与ADC的联合疗法可以加深产品护城河。 供给端，我们认为中国ADC企业具备独特的优势：（1）ADC药物兴起时间较晚，国内药企积累了深厚的基础和经验，工程师红利也助力国内药企不断提前和加速Fast-follow的入局起点和开发速度，有望享受行业发展红利； （2）ADC药物研发属于组合创新，中国药企在已成药靶点的组合、工艺改进等工程技术手段上具备优势，能够挖掘出新颖的具备“Best-in-Class”潜力的ADC分子结构。 投资建议 国内ADC研发持续推进，相关产品有望陆续兑现，建议关注细分领域研发进度领先的药企，如百利天恒、康诺亚、荣昌生物等；产品显现出同类最佳潜力的药企，如科伦博泰生物、迈威生物、翰森制药、乐普生物、基石药业等；拥有差异化竞争优势产品的药企，如恒瑞医药等。 ADC药物同时涉及小分子和大分子两种性质相差较大的药物类型，相关研发及生产工艺较为复杂，药企通常会选择和专业的CRDMO合作。根据弗若斯特沙利文数据，截至2022年全球ADC药物发现、开发及制造的外包率高达70%。我们认为随着ADC药物的陆续获批与快速放量，相关CRDMO公司有望快速发展，建议关注药明合联、皓元医药、迈百瑞等。 风险提示：药物研发不及预期；市场竞争加剧；药物销售不及预期；海外拓展不及预期。 1.ADC再现大额对外授权 2023年12月12日，百利天恒发布公告，公司全资子公司SystImmune与百时美施贵宝（BMS）就BL-B01D1（EGFR×HER3双抗ADC）项目达成独家许可与合作协议。合作协议生效后，BMS将向SystImmune支付8亿美元的首付款，和最高可达5亿美元的近期或有付款；达成开发、注册和销售里程碑后，SystImmune将获得最高可达71亿美元的额外付款；潜在总交易额最高可达84亿美元。 图表1：百利天恒与BMS合作事项 2023年12月15日，和铂医药发布公告，公司全资子公司诺纳生物与Seagen就HBM9033（即间皮素MSLN抗体偶联药物ADC）达成全球临床开发及商业化订立许可协议。根据协议，诺纳生物将收取：（1）总额为5,300万美元的预付款及近期付款；（2）总额可高达约10.5亿美元的基于若干条件的潜在里程碑付款；（3）按净销售额支付的分级特许权使用费，最高比例可达高双位数。 近年来，我国ADC药物对外授权交易频出，此次百利天恒与BMS的合作再次刷新了对外授权的最高总金额，受到了市场的广泛关注。根据医药魔方数据统计，截至2023年12月16日，我国已有至少16家企业达成了超20笔海外ADC授权，受让方不乏BMS、MSD、GSK等国际知名企业，表明我国ADC药物的研发实力得到了国际普遍认可。 图表2：国内ADC产品对外授权项目 2.创新驱动国产ADC出海 2.1海外大药企持续引进ADC管线 近年来，海外大药企在ADC赛道频繁出手，不断寻找合适的ADC合作/收购对象。究其原因，不仅是看中了ADC药物在肿瘤治疗中可能发挥的潜力，更是期望与ADC的联用可以加深免疫疗法的护城河。 ADC独特的作用机制意味着其与其他治疗形式协同作用有望增强肿瘤的治疗效果，根据弗若斯特沙利文数据，目前近一半免疫疗法及化疗的联合疗法可以被免疫疗法与ADC的结合所取代。ADC高效、靶向和内源性抗原释放的特性可以增强免疫疗法的肿瘤渗透和活化效果，实现协同的抗肿瘤作用，从而覆盖更广泛的肿瘤类型和患者人群。 近年来各大药企积极开展ADC与其他抗癌药物（包括化疗、分子靶向药物及免疫疗法）的临床前研究及临床试验，基于ADC的联合疗法未来前景广阔。特别是随着以PD-1为代表的肿瘤治疗重磅药物陆续进入专利期尾声，各大药企亟需培育新的重磅药物或延长相关产品的专利期限，PD-1与ADC的联用正是选择之一。 例如，2023年4月3日，美国FDA加速批准了Nectin-4 ADC药物Padcev（安斯泰来/辉瑞）和PD-1抑制剂Keytruda（默沙东）的联合疗法，用于一线治疗不适于接受含顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者，并于2023年12月15日完全批准了该联合疗法用于一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。 图表3：Padcev+Keytruda与含铂化疗治疗效果对比 以默沙东为例，近年来默沙东通过收购/引进的方式获得了多款ADC，除了看重ADC药物本身的潜力外，也不乏通过联用来加深自家PD-1抑制剂Keytruda护城河的意图。 图表4：默沙东部分ADC引进管线 在ADC收购浪潮中，中国医药企业凭借自身的优势，亦得到了海外大药企的青睐。从默沙东与科伦博泰生物数次多款“打包式”的引进，到BMS与百利天恒就单一重磅候选品种的“押注”，国产ADC已成为海外大药企的重点合作对象。 2.2中国药企具备组合创新优势 通过对已有出海案例的总结分析，我们认为中国医药企业在ADC领域保持国际领先的研发水平主要与以下因素有关： （1）ADC药物兴起时间较晚，中国药企通过“Fast-follow”策略有望享受行业红利。虽然ADC的概念最早可以追溯至二十世纪初，但直到2010年左右ADC才迎来突破性进展。经过十余年的研发，我国药企从抗体、连接子、载荷的研发到偶联技术上都积累了深厚的基础和经验，同时工程师红利不断助力国内药企提前和加速Fast-follow的入局起点和开发速度，在部分已知靶点的ADC产品开发上与海外差距较小。 （2）ADC药物研发属于组合创新，组合创新能力是我国最擅长的领域之一。经过多年积累，中国药企在已成药靶点的组合、工艺改进等工程技术手段上具备优势，能够挖掘出新颖的ADC分子结构类型，在降低了靶点成药风险的同时也保证了较高的成功率，已经有能力开发出具备成为“Me better”甚至“Best-in-Class”潜力的产品。 （3）行业环境促使中国药企谋求出海之路。国内药企受国内市场定价、支付端买单能力与意愿影响，具有较强的出海意愿：对外授权可以在短期内实现资金回笼，尽快推进后续研发动作；通过海外药企尤其是跨国药企的背书，授权方可以快速获得资本市场认可并加速融资；欧美市场更加成熟，创新药定价更高、支付体系更完善，通过授权可以快速打开海外市场。 具体而言，我们认为以下几类药企已经或有望成为ADC出海的主流： （1）拥有First-in-class（FIC）产品的药企 归因于胃癌在亚洲的高发病率，国内早于欧美启动对CLDN18.2靶点的ADC药物研究与开发，在产品开发进度上全球领先。 图表5：国产CLDN18.2ADC产品海外授权交易 目前国内已有5款CLDN18.2ADC产品实现授权出海，包括康诺亚/乐普生物授权给阿斯利康的first-in-class产品CMG901。借助合作方阿斯利康的经验和资源优势，康诺亚/乐普生物有望快速推进产品临床进度，并在未来开发出全球首个上市的CLDN18.2 ADC产品。石药集团的SYSA1801开发进度仅次于CMG901，同时表现出了较好的安全性，未来也有望成为“Best-in-Class”产品。 此次百利天恒的BL-B01D1作为全球首款EGFR/HER3双抗ADC产品，更是First-in-class产品授权出海的典型。 （2）拥有“Best-in-Class”产品的药企 最具代表性的潜在同类最佳ADC产品当属科伦博泰生物授权给默沙东的TROP-2 ADC SKB-264。在分子结构设计上，基于“fast-follow”策略的SKB-264充分借鉴了Trodelvy和DS-1062这两款产品的优缺点，通过对连接子和有效载荷的结构改造提高了ADC分子稳定性，增强靶向能力并降低其脱靶和在靶脱瘤毒性，有望开发出同类最佳的TROP-2 ADC产品。 图表6：SKB-264在三阴乳腺癌（TNBC）上展现“Best-in-Class”疗效 SKB-264在三阴乳腺癌治疗上展现出统治性优势，并有望在HR+/HER2-或低表达乳腺癌上挑战DS-8201王者地位。目前在EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）上，SKB-264也展现出了“Best-in-Class”的疗效和安全性数据。科伦博泰生物SKB-264未来在欧美拥有良好的获批上市和商业化前景，市场也预期其与默沙东Keytruda联用实现在肿瘤治疗上的进一步突破。 图表7：SKB-264在HR+/HER2-或低表达乳腺癌上挑战DS-8201王者地位 拥有BIC潜力ADC药物的公司包括迈威生物（Nectin-4 ADC 9MW2821，全球进度前二）、翰森制药（B7-H3 ADC HS-20093，全球进度前二）、乐普生物（EGFR ADC MRG003，全球进度前二）、基石药业（ROR1 ADC CS5001，全球进度前三）等，我们预计这几家公司的核心ADC产品在2024年也有机会实现授权出海。 （3）其他拥有差异化竞争优势产品的药企 针对较为成熟的靶点，当目标适应症具备足够市场潜力时，开发进度靠前的创新药可作为拼图填补海外药企在特定疾病领域的产品空缺，往往也容易获得海外药企的认可和买单。考虑到HER2、TROP-2和B7H3等靶点蛋白在实体瘤中存在特异性高表达，并与多种恶性肿瘤的进展、转移和不良预后相关，我们认为以HER2（携载DXd类毒素）、TROP-2和B7H3为靶点的ADC药物未来有望突破泛瘤种，会是海外药企在丰富和补全现有抗肿瘤药物管线的重要拼图。 图表8：HER2 ADC展现出泛瘤种的治疗效果 拥有此类ADC产品、在2024年有望实现授权出海的药企主要有恒瑞医药（SHR-A1811：携载DXd类TOP-1抑制剂毒素的HER2 ADC，全球进度前三，潜在“Me-better”产品；SHR-A2009：HER3 ADC，全球进度前三；SHR-A1921：TROP-2 ADC，全球进度前四）等。 图表9：恒瑞SHR-A1811产品展现出潜在“Me-better”疗效 Fabrice Andréet al, Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician's choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (DESTINY-Breast02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial, Lancet 2023， Shanu Modi et al, Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer, N Engl J Med 2022，2023 AACR，国联证券研究所整理 3.相关标的 3.1恒瑞医药 瑞医药作为国内龙头药企，在肿瘤领域有丰富的研发管线，覆盖激酶抑制剂、抗体偶联药物（ADC）、肿瘤免疫、激素受体调控、DNA修复及表观遗传、支持治疗