医药行业动态报告：自免专题研究（一）：IL-4R单抗治疗特应性皮炎进展不断

特应性皮炎患者人数庞大，IL-4R单抗是治疗方式之一。特应性皮炎（atopic dermatitis）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，特应性皮炎患者往往有剧烈瘙痒，严重影响生活质量。中国特应性皮炎患者超过2000万人。IL-4和IL-13是介导特应性皮炎发病的重要细胞因子，IL-4R单抗可以选择性地结合IL-4Rα，从而阻断IL-4和IL-13信号通路的传导，因而可以用于治疗特应性皮炎等疾病。 特应性皮炎现有药物治疗包括局部外用药物和系统治疗药物。特应性皮炎的治疗是综合性的，包括非药物治疗、物理治疗与药物治疗。药物治疗包括局部外用药物和系统治疗药物，局部外用药物主要是外用糖皮质激素（TCS）、钙调神经磷酸酶抑制剂（TCI）、磷酸二酯酶⁃4（PDE⁃4）抑制剂等；系统治疗药物主要是口服抗组胺药物、传统免疫抑制剂、糖皮质激素、生物制剂、JAK抑制剂等。 系统抗炎治疗是中重度特应性皮炎患者的有效治疗手段。对于轻度特应性皮炎患者，在基础治疗的前提下，根据皮损状态及部位选择合适强度的TCS、TCI或PDE⁃4抑制剂，必要时口服抗组胺药治疗过敏症并辅助止痒。对于中度特应性皮炎患者，建议选用合适强度的TCS、TCI或PDE⁃4抑制剂快速控制症状并主动维持治疗，减少复发。儿童患者较大面积急性发作时，可以使用湿包裹治疗快速控制症状，慢性期较大面积皮损可以使用窄谱UVB、小剂量UVA1光疗。如上述治疗效果不佳或者患者治疗不耐受时，应考虑系统抗炎治疗。对于重度特应性皮炎患者应尽早启动系统抗炎治疗，并联合局部外用药、光疗等，以达到快速控制瘙痒等症状的短期目标。 中国IL-4R单抗研发进展不断。赛诺菲的IL-4R单抗度普利尤单抗于2020年6月在中国首次获批上市；康诺亚的IL-4R单抗Stapokebart（CM310）目前已有多项适应症处于临床III期，包括特应性皮炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉。康乃德的Rademikibart（CBP-201）、三生国健的SSGJ-611、智翔金泰的GR1802、康方生物的曼多奇单抗、麦济生物的Comekibart、荃信生物的QX005N、恒瑞医药的SHR-1819、正大天晴的TQH2722等IL-4R单抗也先后进入临床II期。今年以来国产IL-4R研发进展不断，2023年10月康诺亚发表了Stapokibart针对特应性皮炎的III期临床数据，2023年8月和11月，三生国健和康乃德先后发表了SSGJ-611和Rademikibart针对特应性皮炎的II期数据。 投资建议：特应性皮炎等自身免疫性疾病为慢性病，患者人群庞大，具有广阔的市场空间，建议关注自身免疫性疾病领域研发进展。IL-4R单抗具有治疗多种自免疾病的潜力，目前多个国产IL-4R处于晚期临床开发中，建议关注国产IL-4R单抗研发及申报进展。建议关注康诺亚、恒瑞医药、康方生物、先声药业、三生国健、中国生物制药、智翔金泰等。 风险提示：产品研发不及预期风险，监管政策变化风险，市场竞争加剧风险，产品产能不及预期风险，仿制药风险，集采风险。 1IL-4R单抗治疗特应性皮炎作用机理 特应性皮炎（atopicdermatitis，AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病。 由于患者常合并过敏性鼻炎、哮喘等其他特应性疾病，故被认为是一种系统性疾病。 特应性皮炎患者往往有剧烈瘙痒，严重影响生活质量。 根据中国特应性皮炎诊疗指南2020年版，过去30年全球范围内特应性皮炎患病率逐渐增加，发达国家儿童特应性皮炎患病率达10% ~ 20%。根据2023年智翔金泰招股说明书，中国一般人群的特应性皮炎患病率为7.8%。该病的患病率受遗传、免疫、感染、环境、精神等多种因素影响，未来我国特应性皮炎的患病率可能以0.6%的速度逐年增长，特应性皮炎患者数量由2016年的2114万人增长到2020年的2182万人，预计到2030年将达到2210万人。 特应性皮炎的发病与遗传和环境等因素关系密切。父母亲等家族成员有过敏性疾病史是本病的最强风险因素，遗传因素主要影响皮肤屏障功能与免疫平衡。本病患者往往有多种免疫学异常，其中Th2细胞活化为重要特征，还可有皮肤屏障功能减弱或破坏如表皮中聚丝蛋白（filaggrin）减少或缺失。环境因素包括气候变化、生活方式改变、不正确的洗浴、感染原和变应原刺激等。现代生活方式（过于卫生、西式饮食等）及环境暴露（环境污染、被动吸烟等）等可能通过表观遗传修饰引起免疫系统与皮肤屏障异常，参与特应性皮炎的发病。此外，心理因素（如精神紧张、焦虑、抑郁等）也在特应性皮炎的发病中发挥一定作用。虽然特应性皮炎的确切发病机制尚不清楚，但目前研究认为，免疫异常、皮肤屏障功能障碍、皮肤菌群紊乱等因素是本病发病的重要环节。Th2型炎症是特应性皮炎的基本特征，IL-4和IL-13是介导特应性皮炎发病的重要细胞因子。 IL-4是一种免疫介质，它是由免疫系统中的一种细胞——Th2细胞分泌的。 它能够刺激许多不同种类的细胞增殖，包括T细胞、肥大细胞、粒细胞、巨核细胞和红细胞。IL-4和另一种免疫介质IL-13一起参与了哮喘和特应性皮炎等疾病的发生和发展。这两种介质会和受体IL-4R结合，从而导致下游信号的传导，而过度的下游信号会导致这些疾病的持续发展。IL-4R单抗可以选择性地结合IL-4Rα，从而阻断IL-4和IL-13信号通路的传导，因而可以用于治疗哮喘和特应性皮炎等疾病。 图1：IL-4R单抗作用机理示意图 2特应性皮炎现有治疗方式 2.1推荐治疗方式 根据特应性皮炎的全程管理共识（2023），特应性皮炎的治疗是综合性的，包括非药物治疗、物理治疗与药物治疗。非药物治疗诸如患者教育、皮肤护理、避免或回避诱发加重因素，应贯穿全程管理的始终。物理治疗主要使用窄谱中波紫外线（UVB）和中大剂量长波紫外线1（UVA1）。药物治疗包括局部外用药物和系统治疗药物，局部外用药物主要是外用糖皮质激素（TCS）、钙调神经磷酸酶抑制剂（TCI）、磷酸二酯酶⁃4（PDE⁃4）抑制剂等；系统治疗药物主要是口服抗组胺药物、传统免疫抑制剂、糖皮质激素、生物制剂、JAK抑制剂等。 对于轻度特应性皮炎患者，在基础治疗的前提下，根据皮损状态及部位选择合适强度的TCS、TCI或PDE⁃4抑制剂，必要时口服抗组胺药治疗过敏症并辅助止痒。对于中度特应性皮炎患者，建议选用合适强度的TCS、TCI或PDE⁃4抑制剂快速控制症状并主动维持治疗，减少复发。儿童患者较大面积急性发作时，可以使用湿包裹治疗快速控制症状，慢性期较大面积皮损可以使用窄谱UVB、小剂量UVA1光疗。如上述治疗效果不佳或者患者治疗不耐受时，应考虑系统抗炎治疗。 对于重度特应性皮炎患者应尽早启动系统抗炎治疗，并联合局部外用药、光疗等，以达到快速控制瘙痒等症状的短期目标。 表1：特应性皮炎患者推荐治疗方式患者严重程度 2.2外用药物 根据中国特应性皮炎诊疗指南（2020版），特应性皮炎的外用药物主要包含外用糖皮质激素、外用钙调神经磷酸酶抑制剂等。 外用糖皮质激素（topical corticosteroids，TCS）是特应性皮炎的一线疗法。 根据患者的年龄、皮损性质、部位及病情程度选择不同剂型和强度的糖皮质激素制剂，以快速有效控制炎症，减轻症状。TCS强度一般可分为四级（超强效：0.1%氟轻松乳膏、0.05%氯倍他索乳膏；强效：0.05%卤米松乳膏、0.05%二丙酸倍他米松乳膏、0.1%戊酸倍他米松乳膏、0.25%去羟米松软膏剂及乳膏；中效：0.05%丙酸氟替卡松乳膏、0.1%糠酸莫米松乳膏、0.1%丁酸氢化可的松乳膏、0.1%曲安奈德乳膏；弱效：氢化可的松乳膏、0.05%地奈德乳膏/软膏），初治时应选用足够强度的制剂，以求在数天内迅速控制炎症，炎症控制后逐渐过渡到中弱效TCS或钙调神经磷酸酶抑制剂（topical calcineurin inhibitors，TCI）。面颈部及皱褶部位推荐短期使用中弱效TCS。肥厚性皮损可选用封包疗法。急性期泛发性严重或者顽固皮损推荐短期（通常3d，时间不超过14d）湿包治疗，可快速有效控制症状，该疗法特别适用于不宜系统用药的儿童患者，但要注意长期大面积使用TCS可能导致皮肤和系统不良反应。中重度或易复发特应性皮炎患者皮损控制后，应过渡到长期“主动维持治疗”，即在易复发的原有皮损区每周2次外用TCS或TCI，配合全身外用保湿润肤剂，能有效减少复发，减少外用糖皮质激素用量。 外用钙调神经磷酸酶抑制剂（topical calcineurin inhibitors，TCI）是治疗特应性皮炎重要的抗炎药物，推荐用于面颈部、褶皱部位以及乳房、肛门外生殖器部位控制炎症与瘙痒症状或用于主动维持治疗减少复发。1%吡美莫司乳膏多用于轻中度特应性皮炎，0.03%（儿童用）与0.1%（成人用）他克莫司软膏用于中重度特应性皮炎。TCI长期使用不会引起皮肤屏障破坏、皮肤萎缩等不良反应。不良反应主要为局部烧灼和刺激感，大部分患者可随用药时间延长而逐步消失；部分患者（特别是急性期时）不能耐受药物刺激反应，建议先用TCS控制急性症状后，转换为TCI维持治疗。 其他外用药方面，氧化锌油（糊）剂、黑豆馏油软膏等对特应性皮炎也有效； 生理氯化钠溶液及其他湿敷药物对于特应性皮炎急性期的渗出有较好疗效；外用磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制剂软膏已在美国获批治疗2岁及以上轻度至中度特应性皮炎。 2.3系统治疗药物 根据中国特应性皮炎诊疗指南（2020版），特应性皮炎的系统治疗药物包含口服抗组胺药物、免疫抑制剂、系统应用糖皮质激素、生物制剂、JAK抑制剂等。 口服抗组胺药物：用于特应性皮炎瘙痒的辅助治疗，特别是对于伴有荨麻疹、过敏性鼻炎等过敏合并症的患者，推荐使用第二代非镇静抗组胺药治疗，必要时可以加倍剂量治疗；对于瘙痒明显或伴有睡眠障碍患者可尝试选用第一代或第二代抗组胺药，考虑到第一代抗组胺药对睡眠质量（快速动眼期延迟并减少）及学习认知能力的影响，不推荐长期使用第一代抗组胺药，特别是儿童。 免疫抑制剂：适用于重度特应性皮炎且常规疗法不易控制的患者，使用时间多需6个月以上。应用免疫抑制剂时必须注意适应证和禁忌证，并且应密切监测不良反应。（1）环孢素应用最多，控制病情后渐减量至最小剂量维持，疗程建议不超过2年；也可尝试环孢素间断治疗方法。用药期间应监测血压和肾功能，有条件可检测环孢素血药浓度，用药期间建议不要同时进行光疗。（2）甲氨蝶呤每周10~ 15 mg，可顿服，也可分2次服用。用药前应询问肝病史及饮酒史等。（3）硫唑嘌呤每日50 ~ 100 mg，可先从小剂量开始，用药前需进行巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT）基因分型检测，期间严密监测血象，若有血红蛋白和白细胞减少，应立即停药。 系统应用糖皮质激素：原则上尽量不用或少用此类药物。对病情严重、其他药物难以控制的急性发作期患者可短期应用，病情好转后及时减量停药，对于较顽固病例，可先用糖皮质激素治疗，之后逐渐过渡到免疫抑制剂或紫外线疗法。应避免长期应用，以防止或减少不良反应的发生。 生物制剂：Dupilumab是白细胞介素4（IL-4）/13受体α链的全人源单克隆抗体，可阻断IL-4和IL-13的生物学作用，对成人中重度特应性皮炎具有良好疗效，用法为首次600 mg皮下注射，之后每2周300 mg皮下注射，4 ~ 6周起效，配合外用药物及保湿剂可用于长期维持治疗，部分患者用药后可发生结膜炎。 Janus激酶抑制剂：Janus激酶（Janus kinase，JAK）抑制剂可以阻断多种参与免疫应答和炎症因子信号传递。口服和局部外用JAK抑制剂均显示了良好的疗效。 此外，在我国，硫代硫酸钠、复方甘草酸苷针剂用于急性发作期控制症状，但需要高质量循证医学证据。 3国内IL-4R研发进展及特应性皮炎临床数据 3.1国内IL-4R研发进展梳理 目前，中国已有一款IL-4R单抗获批上市，为赛诺菲制药的度普利尤单抗，其于2020年6月在中国首次获批