创新药研究框架之自免：特应性皮炎：重磅产品进入兑现期，市场崛起在即

核心观点：国内自身免疫疾病治疗市场崛起在即，该领域有望成就肿瘤之后另一大疾病市场。随着度普利尤单抗、司库奇尤单抗等创新药在国内市场的迅速放量，既往自免领域“患者多但市场小”的认知正在被颠覆，叠加国内自免领域创新药进入兑现期的大背景，我们认为国内自身免疫疾病市场崛起在即，该领域蕴含较大的投资机会，有望成就肿瘤之后另一大疾病市场。本报告中我们梳理了国内特应性皮炎领域创新药的竞争格局、临床数据、市场规模等，我们认为特应性皮炎领域相关标的存在较大的投资价值。 特应性皮炎（AD）是最常见的慢性炎症性瘙痒疾病之一，中性假设下我们预计国内中重度特应性皮炎市场规模至2030年有望达291亿元。特应性皮炎是最常见的慢性炎症性瘙痒疾病之一，患者人数庞大；根据弗若斯特沙利文数据统计，2019年中国AD患者人数已达到6570万人，其中轻症患者约4750万人，中重症患者约1820万人；预计中国AD人数将以2.3%的年复合增长率增加至2024年的7370万人，以1.7%的年复合增长率增加至2030年的8170万人。特应性皮炎治疗市场空间广阔，明星产品度普利尤单抗2022年全球销售额达到82.93亿欧元；在国内自2020年上市以来，其样本医院销售额也基本呈现逐季度增长态势，至2023年Q1销售额达1.05亿元。中性假设下我们预计国内中重度特应性皮炎市场规模至2030年有望达291亿元。 目前针对特应性皮炎的创新治疗药物主要有IL-4R单抗、JAK抑制剂等，治疗效果显著；国内康诺亚、恒瑞医药、泽璟制药等企业布局产品已进入兑现期。针对中重度特应性皮炎方面，目前国内市场已有进口的IL-4R单抗度普利尤单抗，JAK抑制剂乌帕替尼、阿布昔替尼等获批上市；国产产品中恒瑞医药JAK1抑制剂艾玛昔替尼片也已进入3期，康诺亚的IL-4R单抗已在3期临床阶段有望于2023年底前递交上市申请，泽璟制药JAK抑制剂杰克替尼也已在3期临床阶段。针对轻中度特应性皮炎方面，目前国内市场上已有进口的PDE4抑制剂克立硼罗软膏等获批上市，此外大冢制药的OPA-15406软膏已在3期临床阶段；国产产品中中昊药业/天济药业的本维莫德乳膏已在3期临床阶段，恒瑞医药JAK1抑制剂艾玛昔替尼碱软膏、泽璟制药的杰克替尼乳膏已在 国产创新药首次参与医保谈判 1/2期临床开发阶段。整体来看，国内企业在特应性皮炎领域的布局已经进入兑现期，特应性皮炎治疗市场崛起在即。 产品疗性方面：IL-4R单抗、JAK抑制剂治疗中重度特应性皮炎疗效数据优异，JAK抑制剂起效更快。对比中重度特应性皮炎治疗药物IL-4R单抗（赛诺菲的度普利尤单抗、康诺亚的CM310、康乃德的CBP-201）、JAK抑制剂（艾伯维的乌帕替尼、礼来的巴瑞替尼）以及IL-13单抗（LEO Pharma的Tralokinumab）在治疗第16周的疗效数据，从IGA=0/1（IGA 0/1，即皮损完全清除或基本清除的受试者百分比）、EASI-75（EASI评分较基线降低≥75%的受试者百分比）两个指标来看，JAK抑制剂在治疗效果上优于IL-4R单抗，IL-4R单抗优于IL-13单抗。从阿布昔替尼与乌帕替尼分别针对度普利尤单抗开展的JADE COMPARE、Heads Up两项头对头3期临床研究来看，JAK抑制剂相对IL-4R单抗起效更快。 产品安全性方面：IL-4R单抗、JAK抑制剂治疗中重度特应性皮炎治疗中安全性数据优异，但JAK抑制剂长期应用安全性存在隐忧。对比中重度特应性皮炎治疗药物IL-4R单抗（赛诺菲的度普利尤单抗、康诺亚的CM310、康乃德的CBP-201）、JAK抑制剂（艾伯维的乌帕替尼、礼来的巴瑞替尼）以及IL-13单抗（LEO Pharma的Tralokinumab）多项特应性皮炎临床试验的安全性数据，在整体AE发生率、SAE发生率、因AE停药率、死亡率等安全性指标上，上述治疗药物均与安慰剂无较大差异，上述药物安全性优异。 但阿布昔替尼与乌帕替尼等JAK抑制剂说明书中附有黑框安全警告（警示使用JAK抑制剂可能导致严重感染、死亡、恶性肿瘤、主要心血管不良事件和血栓形成等安全性事件），长期用药情景下使用IL-4R单抗安全性可能更好。 建议关注：康诺亚、恒瑞医药、泽璟制药、三生国健、智翔金泰、康方生物、博安生物。 风险提示：医保降价超预期的风险；临床试验失败的风险；医药政策影响不确定的风险；销售不及预期的风险；相关疾病领域创新进展不及预期的风险；创新药国际化不及预期的风险。 1.特应性皮炎：最常见的慢性炎症性瘙痒疾病之一 特应性皮炎（AD）是自身免疫疾病领域最常见的慢性炎症性瘙痒疾病之一，其具有多种临床表现，范围包括单纯糠疹（干性色素减退斑）或手部湿疹等轻微症状到红皮病型湿疹的严重症状，对患者的生活质量产生不利影响，并可给患者及其家庭造成终身的社会、学业和职业负担。 发病机制：目前研究认为，免疫异常、皮肤屏障功能障碍、皮肤菌群紊乱等因素是本病发病的重要环节。Th2型炎症是AD的基本特征，IL⁃4和IL⁃13是介导AD发病的重要细胞因子，主要由Th2细胞、嗜碱性粒细胞和2型固有淋巴样细胞（innate lymphoid cells）等产生。 在AD的慢性期，皮损中还可见Th1、Th17和Th22的混合炎症浸润。 图1.特应性皮炎发病机制 2.流行病学情况：2019年中国AD患者人数已达到6570万人 中国特应性皮炎患者人数较大，2019年中国AD患者人数已达到6570万人。根据弗若斯特沙利文数据统计，2019年中国AD患者人数已达到6570万人，其中轻症患者约4750万人，中重症患者约1820万人；预计中国AD人数将以2.3%的年复合增长率增加至2024年的7370万人，以1.7%的年复合增长率增加至2030年的8170万人。总体而言，中国AD患病率增加晚于西方发达国家，但近10年呈上升态势，预计会在未来持续增长。 图2.中国按年龄划分的特应性皮炎患病人数（单位：百万人） 图3.中国按疾病严重性划分的特应性皮炎患病人数（单位：百万人） 3.传统疗法：主要有免疫抑制剂、糖皮质激素等药物 目前针对特应性皮炎的传统治疗手段多样，包括基础治疗、外用药物治疗、系统治疗、紫外线疗法等等，其中系统治疗包括口服抗组胺药物、免疫抑制剂、糖皮质激素等。根据《中国特应性皮炎诊疗指南 （2020版 ）》， 外用药物治疗包括外用糖皮质激素 （topical corticosteroids，TCS， 是AD的一线疗法 ）、 外用钙调神经磷酸酶抑制剂 （topical calcineurin inhibitors，TCI）等，系统治疗包括口服抗组胺药物、免疫抑制剂（环孢素、甲氨蝶呤等）、系统应用糖皮质激素（甲泼尼松龙等）等。 表1：中国特应性皮炎传统治疗方法 特应性皮炎根据严重程度可划分为轻度、中度、重度特应性皮炎，根据广东省药学会发布的《特应性皮炎的合理用药指引》，针对轻中症治疗方法采取阶梯治疗方案，可以总结如下： 图4.轻度特应性皮炎治疗流程 图5.中度特应性皮炎治疗流程 图6.重度特应性皮炎治疗流程 4.创新疗法：IL-4R、JAK、PED4等靶点创新药显示出卓越疗效 4.1.创新疗法及作用机制：主要抑制JAK-STAT信号通路发挥作用 目前针对中重度特应性皮炎的创新治疗药物主要有IL-4R单抗、JAK抑制剂、PDE-4抑制剂等，治疗效果显著。目前已获批上市的主要有IL-4R单抗度普利尤单抗，JAK抑制剂乌帕替尼、阿布昔替尼，以及PED4抑制剂克立硼罗等。 IL-4R单抗作用机制：白细胞介素4(IL-4)是一种复合多功效的四α螺旋束I型细胞因子，其受体复合物相对复杂，当IL-4与IL-4Rα结合后，IL-4Rα分别与γc或IL-13Rα1异二聚化，形成I型或II型IL-4受体复合物。IL-4Rα是IL-4与IL-13的共同受体，区别在于IL-4以高亲和力结合IL-4Rα，而IL-13则以较低亲和力结合IL-13Rα1，进而与IL-4Rα异二聚化形成高亲和力复合物。IL-4和IL-13介导的炎症是哮喘、特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸细胞性食管炎和结节性痒疹发病机理的重要组成部分。炎症涉及可表达IL-4Rα的多种细胞类型（如：肥大细胞、嗜酸粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、上皮细胞、杯状细胞）和炎性介质（如：组胺、类花生酸、白三烯、细胞因子、趋化因子）。利用IL-4R单抗阻断IL-4Rα，可抑制IL-4和IL-13细胞因子诱导的炎性反应，包括：促炎细胞因子、趋化因子、一氧化氮和IgE的释放。 JAK抑制剂作用机制：JAK是细胞质酪氨酸激酶家族，有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种亚型。 与细胞增殖、分化、凋亡以及炎症等过程有关。在炎症发生时，JAK被过度激活，细胞因子或生长因子与细胞膜上相应的受体结合形成二聚体，使得胞质内JAK发生聚集，临近的JAK互相磷酸化而被激活，反过来促进疾病进展。JAK抑制剂通过抑制JAK通路，降低细胞因子信号传导、细胞因子诱导的基因表达及细胞的激活，从而降低多种慢性炎症反应。同时参与抑制Th2型细胞因子产生，抑制过敏性炎症反应。 PDE4抑制剂作用机制：PDE4是磷酸二酯酶家族重要成员之一，能够选择性的水解环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP），主要分布于各种炎性细胞内，包括肥大细胞、巨噬细胞、嗜酸粒细胞、淋巴细胞和上皮细胞等。PDE4抑制剂使PDE水平下降，cAMP升高，激活蛋白激酶A，抑制NFκB和NF-AT通路，抑制促炎细胞因子产生，可参与调节多种免疫细胞介导的炎症反应。其具有明显抗炎、抗过敏、抗血小板活化作用，用于治疗哮喘、慢阻肺、抑郁症、银屑病等多种疾病，被认为是作用于细胞内靶点的新抗炎药。 图7.特应性皮炎相关治疗药物作用机制 4.2.竞争格局：以IL-4R单抗、JAK抑制剂、PDE4抑制剂为主 4.2.1.中重度特应性皮炎：以IL-4R单抗、JAK抑制剂为主 目前国内市场上针对中重度特应性皮炎已有进口的IL-4R单抗度普利尤单抗，JAK抑制剂乌帕替尼、阿布昔替尼等获批上市，此外国产产品中恒瑞医药JAK1抑制剂艾玛昔替尼片也已在3期临床阶段，康诺亚的IL-4R单抗已在3期临床阶段有望于2023年底前递交上市申请。 除上述产品外，根据CDE临床试验登记与公示平台信息，目前国内还有多个IL-4R单抗、JAK抑制剂、TSLP单抗、PDE4抑制剂等多个药物处在临床开发阶段。 表2：国内中重度特应性皮炎药物开发进展 中重度特应性皮炎—IL-4R单抗领域：目前以进口药物度普利尤单抗进度最为领先，目前已在国内获批上市；此外康诺亚的CM310已在3期临床阶段，根据公司公告信息，其有望于2023年年底申报上市；其他IL-4R单抗目前均在1、2期临床开发阶段。 表3：国内中重度特应性皮炎IL-4R单抗药物开发进展 中重度特应性皮炎—JAK抑制剂领域：目前以进口药物乌帕替尼缓释片、阿布昔替尼进度最为领先，已在国内获批上市；此外恒瑞医药的艾玛昔替尼、泽璟制药的杰克替尼也已在3期临床开发阶段；其他IL-4R单抗目前均在1、2期临床开发阶段。 表4：国内中重度特应性皮炎JAK抑制剂药物开发进展 4.2.2.轻中度特应性皮炎：以外用PDE4抑制剂、JAK抑制剂为主 目前国内市场上针对轻中度特应性皮炎已有进口的PDE4抑制剂克立硼罗软膏获批上市，此外大冢制药的OPA-15406软膏已在3期临床阶段；国产产品中中昊药业/天济药业的本维莫德乳膏已在3期临床阶段，恒瑞医药JAK1抑制剂艾玛昔替尼碱软膏、泽璟制药的杰克替尼乳膏已在1/2期临床开发阶段。 表5：国内轻中度特应性皮炎药物开发进展 轻中度特应性皮炎—PDE4抑制剂领域：目前以进口药物克立硼罗软膏进度最为领先，目前已在国内获批上市；此外，此外大冢制药的OPA-15406软膏已在3期临床阶段。 表6：国内轻中度特应性皮炎PDE4抑制剂药物开发进展