医药生物行业深度报告：阿尔茨海默病关注度提升，早期诊断及干预市场空间广阔

阿尔茨海默病关注度提升，早期诊断及干预市场空间广阔 核心观点： 阿尔茨海默病基数庞大，早期干预相关市场空间广阔。阿尔茨海默病为临床最常见神经认知障碍，2022年我国60岁以上人口超2.8亿，该群体认知障碍患 病率约为6.04%，其中阿尔茨海默病占比约60-80%，对应患者人数1,000-1,400万人，并随着人口老龄化加深呈逐年增长态势。阿尔茨海默病病理进展可分为三个阶段：①轻度认知障碍前期（preMCI）/前临床期（preclinical-AD）；②轻度认知障碍期（MCI）；③痴呆期（AD）。晚期阿尔茨海默病往往难以逆转，早期（MCI期及以前）为临床发现及干预的关键时期。 AD发病机制复杂，海外新药带来新治疗契机。AD发病机制主要包括Aβ异常沉积、Tau蛋白磷酸化、胆碱能损伤等假说，海外新药主要为Aβ类药物。 ①Lecanemab（仑卡奈单抗）：由渤健和卫材联合开发，能够高亲和力结合可溶性Aβ原纤维，阻止Aβ沉积，同时延缓Tau病理过程，III期数据显示，受试患者认知功能下降减少27%，并在18个月内将Aβ沉积水平降低约70%。2023年7月获得FDA完全审批通过，国内有望在Q4获批上市。②Donanemab 医药生物 推荐(维持) 分析师 程培 ：021-20257805 ：chengpei_yj@chinastock.com.cn分析师登记编码：S0130522100001 研究助理：孙怡、孟熙 行业数据2023-11-26 （多纳奈单抗）：由礼来开发，旨在特异性结合Aβ沉积，从而促进其清除，III期数据显示，早期患者疾病进展的风险降低35.1%，全部人群中患者疾病进展的风险降低了22.3%，目前国内上市申请拟纳入优先审评，FDA上市申请反馈预计年底获得。纵观国内临床期AD新药共有34款，处于III期及以后的产品以进口为主，国产新药中，建议关注恒瑞医药处于1b临床的的Aβ单抗，先声药业QPCT小分子（海外已进入IIb）等。 15% 10% 5% 0% -5% -10% -15% -20% -25% 医药生物沪深300 AD新药获批带动上游诊断行业，相关产业链有望充分受益。AD诊断主要手 段包括：1）认知评估：重要早期判别手段，但主观性相对较强；2）神经影像学：主要技术手段包括CT、MRl、1H-MRS、PET-CT、SPECT-CT等，可用于区分痴呆类型及辅助评估AD病程。3）体外诊断：血液和脑脊液体外诊断主 要样本（可靠测量生物标志物主要是Aβ/P-Tau/NfL/GFAP），但分别面临难采样、丰度低问题，质谱法/单分子免疫检测或为更优解，目前高端诊断试剂市场格局良好。神经影像学产业链主要包括设备及显像剂，国产化率提升空间较大。此外，在AD体外诊断产品及服务有所布局的厂商有望充分受益。 投资建议：阿尔茨海默病患者基数庞大，对应治疗及诊断市场空间广阔，近期FDA新药获批引起较大关注，国内新药及诊断试剂研发及获批亦有望加速 落地，建议关注AD相关产业链：1）诊断服务：金域医学、迪安诊断等；2）创新药：恒瑞医药、先声药业等；3）影像及体外诊断：东诚药业、亚辉龙、热景生物、诺唯赞等。 风险提示：产品研发进展不及预期的风险、价格下降的风险、政策不确定的风险、市场竞争加剧的风险。 11/2102/0104/1406/2509/0511/16 资料来源：中国银河证券研究院 相关研究 行业深度报告●医药生物 2023年11月26日 www.chinastock.com.cn证券研究报告请务必阅读正文最后的中国银河证券股份有限公司免责声明 目录 一、阿尔茨海默病为重大慢病，相关诊疗市场前景广阔3 （一）隐袭渐进型退行性疾病，发病机制尚不明确3 （二）发病病程通常较长，早期干预为有效防治手段7 二、海外新药获批，带来阿尔茨海默症治疗新契机9 （一）Lecanemab有望年内国内获批，皮下注射市场需求扩容9 （二）Donanemab促进Aβ蛋白沉积清除，有望年底FDA获批13 三、阿尔茨海默症治疗药物研发进度16 四、药物获批驱动AD诊断需求，相关产业链有望充分受益18 （一）技术进步推动检验手段升级，AD诊断由主观评估迈向精准检测18 （二）神经影像学：高端影像技术辅助区分及评估AD病程20 （三）体外诊断：生物标志物精准检测标准较高，高端诊断试剂市场格局良好24 （四）主要上市公司及相关诊断产品26 五、投资建议28 六、风险提示29 一、阿尔茨海默病为重大慢病，相关诊疗市场前景广阔 （一）隐袭渐进型退行性疾病，发病机制尚不明确 阿尔茨海默病（AD）为临床最常见神经认知障碍，严重影响患者生活质量及预期寿命。阿尔茨海默病往往起病较为隐匿，并具有渐进不可逆性，老年群体普遍患病率高且无法治愈。该病病症主要表现为记忆丧失和进行性神经认知功能障碍，使得智能下降、性格行为模式改变，进而自理能力减退，日常生活严重受到严重影响，重度阿尔茨海默病患者常合并营养不良、肺部及泌尿系统感染、压疮等并发症，甚至全身性衰竭，显著影响患者预期寿命。 在主要痴呆症分型中，阿尔茨海默病（AD）为主要变性病性痴呆（占比50%-70%），血管性痴呆 （VD）为主要非变性病性痴呆（占比15%-20%）。从疾病特征差异来看，阿尔茨海默病一般多见于女性，病程持续进行，自觉症状较少且伴随全面性痴呆、人格崩溃、精神行为异常，CR/MRI下可见脑萎缩，PET/SPECT可见颞、顶叶对称性血流低下。 表1：痴呆症分型及占比 分型 占比 阿尔茨海默病（AD） 50%-70% 路易体痴呆病（DLB） 5%-10% 变性病性痴呆 额颞叶痴呆（FTD） 5%-10% 帕金森病痴呆（PDD） 3.6% 血管性痴呆（VD） 15%-20% 非变性病性痴呆 正常压力性脑积水及继发于其他疾病（如感染、肿瘤、中毒和代5%-6.4%谢性疾病等）的痴呆 资料来源：中国痴呆与认知障碍指南写作组《2018中国痴呆与认知障碍诊治指南(一)》，中国银河证券研究院 表2：阿尔茨海默病与血管性痴呆鉴别 阿尔茨海默病 血管性痴呆 性别 女性多见 男性多见 病程 持续进行性 波动性 自觉症状 少 常见头痛、眩晕、肢体麻木等 认知症状 全面性痴呆、人格崩溃 斑片性损害，人格相对保留 伴随症状 精神行为异常 局灶性神经系统症状及体征 CT/MRI 脑萎缩 脑梗死灶或出血灶 PET/SPECT 颞、顶叶对称性血流低下 局限性、非对称性强血流低下 资料来源：广医二院神经变性病与认知障碍专科主任/认知中心副主任刘军《拒绝阿尔茨海默症》，中国银河证券研究院 我国阿尔茨海默病患者数量庞大，长期护理及合并症治疗引起较重社会负担。2022年我国60岁以上人口超2.8亿，该群体认知障碍患病率约为6.04%，其中阿尔茨海默病占比约60-80%，对应患者人数1,000-1,400万人，并随着人口老龄化加深呈逐年增长态势，目前老年痴呆症已成为继心脑血管疾病、恶性肿瘤之后的严重威胁人类生命健康的第三大因素，预计至2050年60岁以上患病人群将超3,000万人，达到现有规模的两倍。据宣武医院贾建平医生等于2017年发表的论文，其测算到2015年我国每位阿尔茨海默病患者年均需消耗12.25万元人民币费用，按照当时875万名AD患者，对应当年该病患者所需社会经济总成本就已达1万亿元人民币以上，预计2050年或将达11万亿元人民币以上。 图1：我国65岁以上人口数量及占比（2021-2050E）图2：未来30年AD患者人数及患病率预测 资料来源：国家统计局，育娲人口，中国银河证券研究院 表3：2019年中国因AD导致死亡人数及死亡率 资料来源：王英全等《2020-2050年中国阿尔茨海默病患病情况预测研究》，中国银河证券研究院 性别死亡人数 死亡率（/10万） 标准化死亡率（10万） 男106005（24781-304485） 14.6（3.4-42.0） 20.3（4.8-57.4） 女214710（51100-559556） 30.8（7.3-80.2） 24.9（6.0-64.5） 总计320715（76156–843371） 22.5(5.4–59.3) 23.3(5.7–61.3) 资料来源：TheChinaAlzheimerReport2022，中国银河证券研究院 发病机制尚不明确，Aβ异常沉积及Tau过度磷酸化认可度较高。阿尔茨海默病的典型病理改变为：广泛的神经元丢失导致脑组织萎缩，tau蛋白过度磷酸化导致的新皮层和海马体神经元中神经纤维缠结 （NFT），脑内有大量的β-淀粉样蛋白（Aβ）的沉积形成老年斑（SP）。由于神经元的变形、凋亡直至死亡是一个极其复杂的过程，包含许多种因素相互影响，阿尔茨海默症具体发病机制尚无定论，目前学界存在的机制学说包括Aβ异常沉积、Tau蛋白过度磷酸化、胆碱能损伤、氧化应激、炎性反应、胰岛素信号传导通路障碍、基因异常和环境因素等。 图3：AD发病机制假说图谱 资料来源：吴思缈等《阿尔茨海默病的发病机制及治疗药物研究进展》，中国银河证券研究院 目前关于阿尔茨海默病患病机制的主要学说包括： （1）β-淀粉样蛋白（Aβ)异常沉积学说：Aβ为包括Aβ单体/Aβ寡聚体/Aβ纤维在内的淀粉样蛋白，为机体正常代谢产物，由淀粉样前体蛋白(APP)水解而来，正常情况下其产生和降解处于动态平衡。但β－分泌酶和γ－分泌酶对淀粉样前体蛋白(APP)的异常处理使得Aβ40和Aβ42单体形成，并 进一步寡聚、聚集形成阻塞离子通道的斑块，破坏钙稳态，导致线粒体氧化应激增强，能量代谢减弱，从而导致神经元恶化，最终导致其细胞死亡。故基于该学说的Aβ靶点治疗机制主要是：①减少生成； ②防止聚集；③加速清除。相应治疗药物有Aβ单体聚集抑制剂、Aβ无毒或低毒聚合物转化剂及毒性Aβ寡聚体的解离或清除分子等。 图4：β-淀粉样蛋白（Aβ)异常沉积学说示意图 资料来源：FrancescoPanza等《Acriticalappraisalofamyloid-β-targetingtherapiesforAlzheimerdisease》 中国银河证券研究院 （2）Tau蛋白过度磷酸化学说：Tau蛋白管相关蛋白组分之一，可在微管间形成横桥，维持并加强微管稳定性，诱导微管成束。微管相关蛋白和微管蛋白共同构成微管。微管、微丝和中间丝组成细胞骨架，细胞骨架主要功能是对细胞机械支撑并参与轴浆运输。磷酸Tau蛋白过度沉积是AD患者脑 内NFTs关键因素，Tau蛋白进化反映NFTs形态，如缠结前期，磷酸化Tau蛋白聚集在体树突内，无配对的螺旋丝状体(PHF)形成；成熟NFTs，Tau蛋白在胞核向胞体周围移动时呈纤维状聚集；胞外缠结，大量丝状Tau蛋白对蛋白水解有部分抵抗，导致神经元丧失。故基于该学说的Tau蛋白靶点治疗机制主要是：①稳定微管；②防止聚集；③加速清除。具体治疗方法有免疫疗法、神经保护剂、Tau蛋白聚集抑制剂、微管稳定剂等。 图5：Tau蛋白过度磷酸化学说示意图 资料来源：JustinMLong等《AnUpdateonPathobiologyandTreatmentStrategies》，中国银河证券研究院 （3）基因突变学说：据学界研究统计，遗传倾向AD患者约占15%，1号、14号、19号及21号染色体与AD发病密切相关，主要基因突变包括：①β淀粉样前体蛋白（APP）基因突变；②早老蛋白 （PS）基因突变，通过c末端蛋白水解酶影响作用于APP水解过程，使Aβ增加；③载脂蛋白E（apoE） 基因突变，其中apoE4等位基因是公认的迟发型AD危险因素之一，其促脂质转运和脂质微粒摄取作用微弱，却能增加A13沉积和tau蛋白磷酸化；④tau蛋白基因突变，tau蛋白异常修饰—过度糖基化、磷酸化和泛素化。 图6：APP淀粉样蛋白前体蛋白（APP）和Aβ结构域的结构 资料来源：VikramVenkatraghavan等《Disease