医药行业动态报告：口服GLP-1RA研发全梳理

口服小分子GLP-1与现有产品相比具有便利性优势。目前国内GLP-1口服小分子药物竞争格局如下：诺和诺德的司美格鲁肽口服药在中国已处于NDA阶段；礼来的orforglipron已经处于临床3期；恒瑞医药HRS-7535、中美华东的TTP273、德睿智药的MDR-001处于临床2期；辉瑞Danualipron、信立泰SAL0112、海思科HSK34890、闻泰医药VCT220处于临床1期。国外GLP-1口服小分子药物竞争格局如下：诺和诺德的司美格鲁肽口服药（降糖适应症）上市；礼来的orforglipron处于临床3期；辉瑞制药、华东医药以及锐格医药处于临床II期；诚益生物、硕迪生物、先为达生物、闻泰医药的GLP-1口服药处于临床I期。 2023H1，司美格鲁肽片收入增长97%：2023年8月10日，诺和诺德如期公布2023H1业绩，总收入1076.67亿丹麦克朗（约合159.7亿美元），同比增长了29%。其中司美格鲁肽片Rybelsus收入增长97%，达到83.44亿丹麦克朗（12.4亿美元）。 2023年9月29日，硕迪生物公布了其GLP-1RA的1b期多递增剂量研究结果。MAD结果显示：与基线相比，GSBR-1290平均体重减少了4.9公斤，安慰剂调整后减少了4.9%。安全性方面，GSBR-1290表现良好。MAD研究结果一经披露，硕迪生物股价当天大涨。 2023年9月21日，礼来orforglipron头对头口服司美格鲁肽，小分子GLP-1RA激动剂启动最新三期临床。礼来在Clinicaltrials.gov网站上注册了小分子GLP-1R激动剂Orforglipron最新三期临床试验。该三期临床计划入组1576例二型糖尿病患者，预计2025年7月完成。 2023年6月23日，恒瑞医药GLP-1口服小分子HRS-7535最新研究成果亮相第83届ADA：HRS-7535是新型口服小分子GLP-1RA，无论SAD还是MAD，HRS-7535均具有可接受的安全性和良好的PK/PD；在健康受试者中观察到体重明显下降。 2023年6月26日，辉瑞放弃第二代，继续推进第一代Danualipron：辉瑞决定放弃第二代的Lotiglipron，全力推进第一代的Danuglipron，原因是Lotiglipron临床研究中服用该药的患者转氨酶升高等。 2022年12月1日，安进公布AMG 133最新I期临床数据，减重14.5%：受试者按3: 1的比例随机分接受皮下注射AMG 133或安慰剂，并分为单次递增剂量和多次递增剂量两个队列。结果显示，第85天时，MAD队列显示，与基线相比，最低剂量（140 mg，每四周给药一次）受试者体重的平均降低7.2%，而最高剂量组（420 mg，每四周给药一次）降低14.5%。 投资建议：建议关注全球及国内GLP-1领域研发进展，关注相关药企及其产业链投资机遇。关注凯莱英、药明康德、诺泰生物、圣诺生物、恒瑞医药、通化东宝、甘李药业、信达生物、博瑞医药等。 风险提示：产品研发不及预期风险，市场竞争加剧风险，产品产能不及预期风险，政策风险，仿制药风险，集采风险。 1口服GLP-1RA提高患者依从性，研发备受关注 1.1全球及国内GLP-1口服药物竞争格局 口服小分子GLP-1与现有产品相比具有便利性优势：其中进展最快的是诺和诺德司美格鲁肽口服药在中国已处于NDA阶段 ；紧随其后的是礼来的orforglipron已经处于临床3期；国内企业进展最快的处于临床II期，如：恒瑞医药HRS-7535、中美华东的TTP273、德睿智药的MDR-001处于临床2期，另外辉瑞Danuglipron、硕迪生物GSBR-1290、信立泰SAL0112、海思科HSK34890、闻泰医药VCT220处于临床1期。 图1：全球及国内GLP-1药物竞争格局 1.22023H1，司美格鲁肽片收入增长97% 2023年8月10日，诺和诺德如期公布2023H1业绩，总收入1076.67亿丹麦克朗（约合159.7亿美元），同比增长了29%。其中，GLP-1类糖尿病药物销售额同比增长49%，达到547.36亿丹麦克朗（81.1亿美元），肥胖症药物销售额同比增长158%至181.48亿丹麦克朗（26.9亿美元）。 具体来看，司美格鲁肽注射液Ozempic（降糖）收入增长58%，达到417.41亿丹麦克朗（61.9亿美元）；司美格鲁肽片Rybelsus收入增长97%，达到83.44亿丹麦克朗（12.4亿美元）；司美格鲁肽注射液Wegovy（减肥）收入实现3倍增长（+367%），达到120.81亿丹麦克朗（18亿美元）。三款产品上半年合计92.2亿美元，全年有望突破200亿美元。 图2：诺和诺德司美格鲁肽片2023年H1业绩 2023年5月22日，诺和诺德公布司美格鲁肽50mg片剂的减重IIIa期OASIS 1研究数据。 OASIS1研究共纳入667例伴有一种或多种并发症的肥胖或超重成人患者，旨在评估口服司美格鲁肽（50mg，每日1次）对比安慰剂的减重效果和安全性。 试验组和对照组患者在接受治疗时都需要生活方式干预。研究的主要终点为第68周患者的体重变化百分比和减重≥5%的患者比例。 数据读出如下：从试验药物角度（所有患者均坚持接受司美格鲁肽50mg片剂治疗）评估时：患者的平均基线体重为105.4kg。司美格鲁肽50mg组患者的体重减轻17.4%，而安慰剂组患者的体重则减轻1.8%，具有统计学意义。此外，89.2%接受司美格鲁肽50mg治疗的患者在68周后减重≥5%，而安慰剂组这一比例则为24.5%。从治疗策略角度（不管患者是否坚持接受司美格鲁肽50mg片剂治疗）评估时：司美格鲁肽50mg组患者的体重减轻15.1%，而安慰剂组患者的体重则减轻2.4%，具有统计学意义。另外，84.9%接受司美格鲁肽50mg治疗的患者在68周后减重≥5%，而安慰剂组这一比例则为25.8%。 此外，司美格鲁肽50mg片剂具有良好的安全性和耐受性。最常见的不良事件是胃肠道反应，且绝大多数为轻度到中度，并随着时间的推移而减少，与GLP-1受体激动剂类药物一致。胃肠道不良事件在剂量升级期间最为突出。 1.3硕迪生物公布了其GLP-1RAGSBR-1290的1b期多递增剂量研究结果 2023年9月29日，硕迪生物公布了其GLP-1RA的1b期多递增剂量研究结果。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ib期临床，共纳入24名受试者，随机分成3组接受治疗。2023年9月，GSBR-1290完成了I期单次递增剂量（SAD）研究，时隔一年后多递增剂量读出。MAD结果显示：与基线相比，GSBR-1290平均体重减少了4.9公斤，安慰剂调整后减少了4.9%。安全性方面，GSBR-1290表现良好。无受试者因不良反应停药，未观察到严重不良反应，主要不良反应为胃肠道反应，肝功能无临床意义变化。MAD研究结果一经披露，硕迪生物股价当天大涨。 图3：GSBR-1290MAD临床结果 1.4礼来布局减肥市场上的口服剂型 礼来在减肥市场上的口服剂型同样有所布局，2018年以5000万美元首付款从Chugai手中买进口服小分子GLP-1R激动剂LY3502970（Orforglipron）的全球开发和商业化权益。相对于口服肽类，Orforglipron明显优势就是服用过程不受食物或水的限制。此前礼来公布的临床研究结果也足够出色，对于不伴有II型糖尿病的肥胖患者而言，Orforglipron在36周时能使患者体重减轻14%~15%，而对于伴有2型糖尿病的肥胖患者而言，Orforglipron在26周时能减重9.6%。 图4：口服小分子GLP-1R激动剂LY3502970临床结果 1.5恒瑞医药GLP-1口服小分子HRS-753最新研究成果亮相ADA 恒瑞医药GLP-1口服小分子HRS-7535最新研究成果亮相第83届美国糖尿病协会（ADA）。HRS-7535是一种新型口服小分子GLP-1RA，临床前研究发现，在无严格限食的情况下，HRS-7535可明显改善葡萄糖耐量，促进胰岛素分泌，减少摄食量。本研究旨在健康受试者中评估SAD和MAD的HRS-7535的安全性、耐受性、PK和PD（NCT05347758）。本次研究均为随机、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量（SAD）和多次递增剂量（MAD）的I期研究，在健康受试者中观察两种药物的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效学（PD）。研究纳入年龄18~55岁、体重指数（BMI） 19.0~28.0 kg/m2 ，糖化血红蛋白（HbA1c）<6.2%的明显健康成人。在SAD中，健康受试者随机（6:2）接受HRS-7535（15mg、60mg和120mg）或安慰剂治疗。在MAD中，健康受试者随机（18:6）接受每日HRS-7535[120mg（30/60/90/120mg滴定方案）]或匹配的安慰剂治疗4周。 其临床I期参与SAD和MAD的受试者各有24例，两组中治疗期间出现的不良事件（TEAE）均为轻度。无论SAD还是MAD，HRS-7535均具有可接受的安全性和良好的PK/PD；此外，在MAD中，使用HRS-7535的受试者第29天时的体重自基线平均下降4.38 kg。这些发现支持HRS-7535在代谢综合征患者中的进一步临床探索。 1.6辉瑞口服小分子GLP-1受体激动剂2b期临床结果发布 2023年5月，辉瑞（Pfizer）公司发布了在研口服GLP-1受体激动剂danuglipron的2b期临床试验结果。这项随机双盲，含安慰剂对照的2b期临床试验包含411名2型糖尿病成人患者。他们接受了不同剂量的danuglipron或安慰剂的治疗。试验结果显示，316名参与者完成治疗。治疗16周后，与安慰剂组相比，所有剂量的danuglipron均显著降低患者的HbA1c和空腹血糖水平。16周时，接受剂量为80 mg和120 mg（每日两次）的danuglipron治疗的患者组体重显著低于安慰剂组，体重下降分别为2.04公斤和4.17公斤。安全性方面，常见的不良反应为恶心、腹泻和呕吐。 图5：Danuglipron的IIb期临床试验疗效结果 1.7安进公布AMG 133最新I期临床数据，减重14.5% 安进AMG133是一款双特异性抗体多肽偶联物，是一款超长效的每月给药一次注射剂。133是一款GLP-1/GIPR双靶以GIPR抑制性抗体融合GLP-1，在激活GLP-1R的同时抑制GIPR，。此次公布是一项首次人体研究结果，该研究旨在评估AMG 133在肥胖和非糖尿病人群中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学特征的I期临床试验（登记号：NCT04478708）。受试者按3: 1的比例随机分接受皮下注射AMG 133或安慰剂，并分为单次递增剂量（SAD）和多次递增剂量（MAD）两个队列。结果显示，第85天时，MAD队列显示，与基线相比，最低剂量（140 mg，每四周给药一次）受试者体重（BW）的平均降低7.2%，而最高剂量组（420 mg，每四周给药一次）降低14.5%。我该选哪个在治疗期之后，受试者体重仍保持相当程度的减轻。安全性方面，大多数治疗引起的不良事件(TEAE)是轻微且短暂的。大多数TEAE与胃肠道相关，最常见的是恶心和呕吐。 图6：AMG 133I期临床数据 2投资建议 建议关注全球及国内GLP-1领域研发进展，关注相关药企及其产业链投资机遇。关注凯莱英、药明康德、诺泰生物、圣诺生物、恒瑞医药、通化东宝、甘李药业、信达生物、博瑞医药等。 3风险提示 产品研发不及预期风险。创新药研发存在临床试验数据不及预期方向。国内外的临床试验患者招募存在不及预期风险，试验进展及随访存在不及预期风险，试验数据分析进度存在不及预期风险。 市场竞争加剧风险。GLP-1领域市场潜力大，国内外药企有多项在研产品布局，随着研发及上市申报的推进，存在市场竞争加剧的风险，进而导致销售不及预期风险。 产品产能不及