医药行业动态报告：GLP-1口服药物研发进展不断，关注相关领域投资机遇

GLP-1口服药物在便利性等方面具有优势，研发及商业化合作进展不断。 2017年12月21日，华东医药全资子公司中美华东与美国vTv公司在杭州共同签订了《License Agreement》。vTv公司独家许可中美华东于区域内使用其拥有的治疗2型糖尿病的产品TTP273的知识产权并进行商业化；2023年11月9日，诚益生物与阿斯利康达成独家许可协议，诚益生物将获得1.85亿美元的首付款,还将有资格获得高达18.25亿美元的未来临床、注册和商业化里程碑付款以及特许权使用费。阿斯利康将获得ECC5004在中国以外的所有地区的独家开发和商业化权利。在中国，诚益生物和阿斯利康将合作共同开发和商业化ECC5004；2023年11月20日，CDE官网公示，安进（Amgen）申报的1类新药AMG 133在中国获得临床试验默示许可，拟开发用于体重控制。AMG 133是一款在研的潜在“first-in-class”抗体多肽偶联药物，每个月用药一次，它能够激活胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）并抑制胃抑制肽受体（GIPR）从而发挥作用。在安进早先公布的I期临床研究中，受试者经最高剂量AMG 133治疗3个月（12周）后体重减少了14.5%。2023年11月23日，智飞生物发布公告，拟以现金形式收购宸安生物100%股权。宸安生物聚焦糖尿病、肥胖等代谢类疾病领域，已形成梯次分明的GLP-1类似药物、胰岛素类似物管线布局。通过此次交易，公司业务版图延伸覆盖至糖尿病、肥胖等代谢类疾病领域。 国内外口服GLP-1在研产品百花齐放。目前国内GLP-1口服小分子药物竞争格局如下：诺和诺德的司美格鲁肽口服药在中国已处于NDA阶段；礼来的Orforglipron已经处于临床3期。国外GLP-1口服小分子药物竞争格局如下：诺和诺德的司美格鲁肽口服药已上市；礼来的Orforglipron处于临床III期,其余的药物均处在临床早期阶段。 诺和诺德司美格鲁肽口服片剂加入SNAC进行修饰。司美格鲁肽口服片剂在原有基础上选择了吸收增强剂SNAC进行修饰，增加分子的局部pH，防止降解，借助浓度梯度使司美格鲁肽穿透胃黏膜，从而加强吸收。 礼来Orforglipron与辉瑞Danuglipron相比生物活性更强。Danuglipron与礼来的Orforglipron两者作用机制有所区别，Danuglipron接近天然GLP-1的作用方式，但活性不如Orforglipron。此外，Danuglipron和Orforglipron作用方式有所不同，Danuglipron是cAMP/AMPK的完全激动剂，β-arrestin的部分激动剂，Orforglipron为cAMP/AMPK的部分激动剂，并几乎没有β-arrestin募集活性。Orforglipron因为生物活性更强，临床使用剂量也更低。 硕迪生物GSBR-1290口服片剂结构设计来自SBDD平台。基于计算与结构设计的公司硕迪/ShouTi的GLP-1药物主要目标是用小分子替换大分子。药物来自其核心技术平台，该平台基于结构的药物设计(SBDD)。 信立泰GLP-1专利解读。信立泰SAL0112口服片剂作为小分子药物，它比口服多肽类药物更能提高生物利用度，受饮食、合并用药等因素的干扰更小，具有较大开发潜力。 投资建议：口服小分子GLP-1与现有产品相比具有便利性优势。建议关注研发口服小分子GLP-1相关产品企业，如：恒瑞医药、甘李药业、中美华东、信立泰、海思科等。 风险提示：产品研发不及预期风险，市场竞争加剧风险，产品产能不及预期风险，政策变化风险，仿制药风险，集采风险。 1GLP-1口服片剂概览 1.1全球GLP-1领域相关BD进展 2020年12月17日，华东医药全资子公司中美华东与美国vTv公司在杭州共同签订了《License Agreement》。vTv公司独家许可中美华东于区域内使用其拥有的治疗2型糖尿病的产品TTP273的知识产权并进行商业化。TTP273产品是vTv公司利用其小分子药物研发平台“TTP Translational Technology ® ”发现的非肽类、高选择性胰高血糖素样肽-1受体(Glucagon-like Peptide-1 receptor，GLP-1r)激动剂，为vTv公司全球首创(first-in-class)。vTv公司就该项目已申请了中国，以及日本、韩国、澳大利亚、加拿大等十多个国家的化合物专利并获得授权，其中中国授权专利有效期到2030年。中美华东应根据协议约定分阶段支付vTv公司许可费用总额3300万美元，其中首付款为800万美元，于许可协议签署，完成相关数据和资料移交并满足协议约定的相关条件后支付;其余许可费用根据国际多中心二期临床研究结果、三期临床研究启动、新药申请获批等节点分期进行支付。 中美华东应根据协议约定结合产品实际销售情况(年净销售额1亿美元以上至7.5亿美元)分四个节点支付销售里程碑款项累计最高不超过5000万美元。此外，在约定的销售分成期间内，中美华东还应根据该产品的每年净销售额按照1%-10%的比例区间支付销售分成给vTv公司。 2023年11月9日，诚益生物与阿斯利康达成独家许可协议，诚益生物将获得1.85亿美元的首付款,还将有资格获得高达18.25亿美元的未来临床、注册和商业化里程碑付款以及特许权使用费。阿斯利康将获得ECC5004在中国以外的所有地区的独家开发和商业化权利。在中国，诚益生物和阿斯利康将合作共同开发和商业化ECC5004。 2023年11月23日，智飞生物发布公告，拟以现金形式收购宸安生物100%股权。宸安生物聚焦糖尿病、肥胖等代谢类疾病领域，已形成梯次分明的GLP-1类似药物、胰岛素类似物管线布局。通过此次交易，公司业务版图延伸覆盖至糖尿病、肥胖等代谢类疾病领域。 1.2GLP-1全球竞争格局 2020年12月17日，中美华东小分子TTP273药物开始关于降糖适应症的II期临床，目前已完成；2021年7月7日，辉瑞Danuglirpon药物开展用于降糖适应症的I期临床，目前已完成；2022年5月27日，诺和诺德司美格鲁肽用于治疗II型糖尿病首次在中国申请上市，2023年6月5日，司美格鲁肽用于肥胖适应症在中国开展III期临床；2022年9月1日，闻泰医药VCT220关于降糖适应症开展I期临床，于2023年6月1日开展关于减重适应症的I期临床；2022年12月16日，诚益生物ECC5004药物降糖适应症开展I期临床；2023年1月10日，信立泰SAL0112用于降糖适应症开展I期临床，于2022年8月16日，该药物减重适应症IND获批；2023年4月14日，Carmot Therapeutics的 Ct -996药物就降糖及减重两个适应症在美国展开了I期临床， 并且Carmot Therapeutics已申请上市，公司在药物开发最热门领域（GLP-1减肥药）的地位可能会增加其成功上市的机会。2023年4月20日，杭州德睿智药的MDR-001药物IND获批，6月12日，开始关于减重适应症的II期临床；2023年5月10日，恒瑞医药的HRS-7535开始用于降糖的II期临床；2023年6月4日，中美华东另一款小分子药物HDM1002用于降糖适应症开始I期临床，于9月18日开始减重适应症的I期临床；2023年8月25日，海思科HSK34890药物开展了降糖适应症的I期临床；2023年9月8日，礼来Orforglipron用于II型糖尿病在中国开始招募受试者，于6月20日也开始了肥胖适应症的受试者招募；2023年9月20日，甘李药业提交了GZR18口服片剂用于降糖的临床申请；2023年11月18日，硕迪生物GSBR-1290药物降糖适应症开展I期临床。 表1：GLP-1口服片剂梳理 2GLP-1口服片剂介绍 2.1诺和诺德司美格鲁肽口服片剂 诺和诺德口服GLP-1类似物——司美格鲁肽片剂，沿用了注射用司美格鲁肽结构。为实现口服剂型，研发团队使用了SNAC（N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠），以促进司美格鲁肽的胃肠道稳定性和吸收效果。 司美格鲁肽结构式与人体天然GLP-1结构区别主要如下： （1）司美格鲁肽第8位的丙氨酸被α-氨基异丁酸（Aib,2-氨基异丁酸）取代，目的是抵抗二肽基肽酶-4（DPP-4, dipeptidyl peptidase-4）的降解作用，同时提高司美格鲁肽与GLP-1R的亲和力。 （2）司美格鲁肽第26位的赖氨酸连接了一个C18脂肪二酸侧链，并以谷氨酸作为连接头（γGlu-2xOEG linker），目的是增加白蛋白的亲和力，避免药物被肾脏快速清除，延长药物半衰期。 （3）司美格鲁肽第34位使用了精氨酸取代赖氨酸，目的是避免C-18脂肪酸链错位结合，提高侧链的稳定性。 图1：司美格鲁肽结构式 口服司美格鲁肽面临的挑战包括：低pH值、蛋白水解酶活性导致其在胃中被降解、胃肠道表皮的渗透性有限，从而导致其生物利用度极低。诺和诺德团队因此选择了吸收增强剂SNAC修饰司美格鲁肽。口服剂型有以下特征：SNAC可增加司美格鲁肽分子的局部pH，防止胃蛋白酶对多肽药物的降解，在细胞膜表面借助浓度梯度使司美格鲁肽穿透胃黏膜，从而吸收入血。 图2：SNAC结构式 2.2Orforglipron口服片剂 Orforglipron分子结构如下，该分子对其他B类G蛋白偶联受体（GPCRs）具有高度的潜力和选择性，其药代动力学特性有利于口服给药。 图3：Orforglipron结构式 Orforglipron，相较于现有的肽类药物，更容易制成口服制剂，方便使用和生产，价格也可能更便宜。 2.3辉瑞Danuglipron口服片剂 辉瑞研究人员利用一个改良增敏的细胞水平的活性分析方案，在含有正向别构调控剂BETP的情况下，进行280万个化合物的高通量筛选。尽管高通量筛选的阳性率较低(0.013%)，研究人员鉴定到一系列活性较低的Hit分子，经过优化后，最终得到了对多条信号通路的激动活性均较好的候选药物Danuglipron。 图4：Danuglipron结构式 Danuglipron与礼来的Orforglipron两者作用机制有所区别，Danuglipron接近天然GLP-1的作用方式，但活性不如Orforglipron。此外，Danuglipron和Orforglipron作用方式有所不同，Danuglipron是cAMP/AMPK的完全激动剂，β-arrestin的部分激动剂，Orforglipron为cAMP/AMPK的部分激动剂，并几乎没有β-arrestin募集活性，而这一活性对于GLP-1的疗效来说是否必要也没有定论。Orforglipron因为生物活性更强，临床使用剂量也更低。 2.4硕迪生物GSBR-1290口服片剂 公司主要目标是用小分子替换大分子。如图片所示，红色是一个多肽分子，周边是它的靶点受体，左侧青色是一个小分子，他们就打算研发性质更优的小分子来取代同靶点的大分子药物，即以青色分子替换红色分子。 图5：硕笛生物三维结构式 2.5信立泰SAL0112口服片剂 信立泰提出的这一专利希望发现新的非多肽类GLP-1受体激动剂、特别是具有良好的生物性能、能够被安全地应用到人体中的新化合物，本发明也提供用于预防和治疗设计GLP-1相关疾病，特别是糖尿病相关疾病的所需工具。SAL0112结构基于此专利。 SAL0112的目标适应症包括II型糖尿病（T2DM）、成人肥胖患者或超重患者的体重管理。2022年5月信立泰首次向CDE递交IND，8月5日其II型糖尿病临床申请获批，8月16日肥胖症临床申请也获得批准。 SAL0112片作为口服的GLP-1R的偏向激动剂，具有与和多肽类GLP-1RA相似的药理作用。目前，国内已上市的GLP-1RA均为肽类注射剂（如利拉鲁肽注射液、司美格鲁肽注射液、度拉糖肽注射液等），长期频繁注射或存在患者依从性