大咖解读GLP1全产业链系列交国流会 – 研发端（四）2023-10-13

1.公司情况及研发进展 (1)博瑞医药在GLP1领域的布局 博瑞医药是世界第一大制药企业，在GLP1领域全面布局，涵盖GIP和GLP1的双靶点、口服的GLP1小分子以及其他后续的单抗。切尔伯特开创了代谢性疾病治疗的新局面，在美国资本市场得到良好反应。近20年来，这个领域在医疗领域取得了革命性进步。 1.公司情况及研发进展 (1)博瑞医药在GLP1领域的布局 博瑞医药是世界第一大制药企业，在GLP1领域全面布局，涵盖GIP和GLP1的双靶点、口服的GLP1小分子以及其他后续的单抗。切尔伯特开创了代谢性疾病治疗的新局面，在美国资本市场得到良好反应。近20年来，这个领域在医疗领域取得了革命性进步。 (2)多靶点多肽创新药物的研发进展 博瑞医药在以GLP1为主的双靶点和多靶点多肽领域有了一些研发进展。在动物模型上，降糖和减重方面的数据表现比酵母肽好很多。现在双靶点药物已经进入临床二期，针对糖尿病治疗和减重。 (3)多肽修饰对药物效果的提高 博瑞医药在多肽上进行了修饰，并通过充分的研究发现修饰对药物效果有明显提高。修饰后的药物在人体一期临床试验中表现出比吉尔博泰更好的效果，而且修饰对药物的PK影响也是正面的。 (4)药物的安全性和有效性验证 博瑞医药董事长袁建东打了两个月公司自己开发的药物，并取得了显著的体重减轻效果。一期临床试验后，一些朋友也试用了这个药物，总体效果还不错。袁建东表示自己体验了药物后，进一步深入研究了GIP和GLP1双靶点的技术细节，并发现分子设计非常讲究。 2.GLP1和GIP双靶点的各自功能和药物设计理念 根据袁建东的阅读文献，GLP1和GIP的活性是不对称的，不能完全一样。GLP1可以抑制食欲、减缓胃肠排空、增加胰岛素分泌，降低血糖，但会带来一些胃肠道的副作用；而GIP在不同血糖水平下分别促进胰岛素和胰高血糖素的分泌，从而平衡GLP1的副作用。基于对两个靶点功能的认识，可以设计出一个非平衡的10：1活性比的分子，这样既增加了剂量限制的余地，又降低了副作用。 3.药物在临床应用中的优势和前景 博瑞医药的药物在临床应用中显示出良好的疗效和相对温和的副作用。袁建东表示已经发现有些人使用GLP1类药物几个月后会产生耐药性，但使用博瑞医药的药物可以继续瘦下去。他自己的体重在瘦下来后长期保持，可能与其他GLP1类药物不太一样。博瑞医药将全力推进临床试验，并在海外也可能进行试验。此外，博瑞医药在药物生产、工艺开发和质量研究方面有丰富经验，可以支持全球注册和后期临床试验。 Q&A Q：GLP1和GIP的活性在药物设计中的重要性是什么？两者的活性比例对药效有何影响？ A：GLP1和GIP的活性比例是药物设计中的一个关键因素。根据研究表明，将GLP1的活性降低，提高GIP的活性可以降低副作用限制剂量，进而提高药物的有效剂量。因此，设计一个非平衡的GIP和GLP1活性比例，如10：1，可以提高治疗效果。实际上，临床实验也证明了这一点，治疗效果佳且副作用温和。此外，在药物设计中，整体活性要比效果好，比例要与维持一致。 Q：为什么诺和诺德开发的GIP和GLP1双靶点药物在临床上失败了？ A：诺和诺德设计的GIP和GLP1双靶点药物中，由于GLP1的活性过高限制了剂量上升，而GIP的活性不够，导致双靶点效果不佳。他们的双靶点比例为1：1，与思美相比没有表现好。而在思美的设计中，将GIP的活性降低，使GIP达到最大剂量时，GLP1的活性已经饱和，从而提高了双靶点的效果。 Q：您们开发的GIP和GLP1双靶点药物相比其他产品有何优势？ A：目前我们公司的GIP和GLP1双靶点药物是核心产品之一，我们将会全力推进临床研究，包括在中国和海外进行三期临床试验。与其他产品相比，我们公司在药物工艺开发和质量研究方面有丰富的经验，这可以支持我们在全球范围内的注册和临床研究。此外，我们也关注着药物的长期疗效和副作用的控制，以提供更好的治疗效果。 Q：你们在制剂研发方面的进展如何？ A：我们的制剂开发包括注射笔的开发，并且我们正在协同开发与李兰不同的多肽药制剂和口服制剂，希望能在这个领域能够形成突破。 Q：你们对于侵权的风险有何考虑？ A：我们已经对多肽序列和李兰进行了深入的研究和分析，并咨询了资深的知识产权律师所，结果表明我们的专利没有潜在的侵权风险。Q：李兰的替尔博泰是否可以为其他企业提供仿制的可能性？A：李兰并没有在专利中包括多肽序列，也没有披露多肽的活性，所以从目前的专利权利要求来看，其他企业仿制他的药是不可行的。 Q：为什么你们的多肽活性要比李兰的高很多？ A：因为李兰的多肽是折叠成二级结构的，类似一个带绳子的钥匙插入锁孔，所以活性会比较低。而我们的多肽是在尾巴上绑上一个绳子，插入受体时更顺畅，所以活性更高。 Q：针对李兰为什么将多肽修饰在中部位置，导致活性变低，你们有什么猜测？A：我们不知道他们为什么这样设计，他们可能没有穷尽所有可能性，只是发现了他们想要的活性和比例合适的情况下就采用了这种设计。 Q：明确大咖解读GLP1全产业链系列交国流会中有关其他适应症的拓展计划吗？ A：我们正在观察其他重要适应症，如Nash、AD以及呼吸暂停综合征等，但是除了adey之外，这些适应症与减重的适应症已经足够。我们将快速跟进AD的信号。Q：可以给出目前二期和后续三期临床设计和进展的展望吗？ A：我们预计明年Q2可以看到糖尿病的二期临床数据，Q3或Q4可以看到减重的二期数据。我们会积极与CD进行沟通，确保二期和三期之间的无缝对接，并在二期数据出来后尽快开展三期。临床设计相对简单，因为我们在中国已经做了临床研究。 Q：目前的对照组参照了哪些情况？ A：糖尿病的对照组是斯美格鲁泰一毫克，减重的对照组目前使用的是危机对照。如果思美获得减重的适应症批准，我们将使用思美进行对照。另外，如果7号博泰获批，我们将使用漂泊进行对照。 Q：目前有没有海外机构希望与我们合作？ A：目前有机构主动找到我们，我们也在积极寻求海外机会，因为我们认为大部分人群都是潜在的市场，只要他们的富裕程度达到一定程度，都有可能使用我们的药物。 Q：大咖是否有考虑在前端的多肽原料市场布局？ A：我们的化合物是固效合成的全合成，成本已经降到一块钱以下一毫克。我们也在开发重组发酵的口服产品，并在CMC方面有深入了解。目前还没有大规模进入CDMO或仿制药原料销售领域，除非有合理原因，如开发斯美格鲁泰口服需要便宜原料。