Afuresertib有望美国报产，ActRIIA单抗增肌减脂潜力巨大

来凯医药是一家具备国际化视野的biotech，成立于2016年。2023年6月29日，来凯医药在港交所上市，于2023年9月4日进入港股通。创始人、吕向阳博士曾担任诺华制药的执行总监，负责领导药物研发平台及多项疾病研究项目。吕博士是最早加入瑞士诺华旗下的诺华生物医学研究所（NIBR）的科学家之一。2003年起他在NIBR总部工作4年后，于2007年回到上海参与建立诺华（中国）生物医学研究有限公司（CNIBR）。吕博士自2003年起在诺华工作了13年，期间带领研发团队完成了二十余项新药研发项目。成立7年以来，来凯医药在中国和美国已成立了一体化全球研发团队，具备全球化的研发、临床和注册能力。 AKT抑制剂成药，来凯医药国际领先。2023年，阿斯利康Capivasertib乳腺癌适应症III期成功，获批在即，AKT抑制剂即将进入商业化阶段。来凯医药的Afuresertib系出名门，卵巢癌适应症进度第一，预计将于2023年底完成全球注册临床试验，销售峰值有望达到5-10亿美元。 LAE102增肌减脂，GLP-1RA搭档空间巨大。据WHO数据，当前全球肥胖人群达到6.5亿，到2030年可能达到11.2亿。肥胖导致多种疾病的风险因素升高，造成了沉重的疾病负担。司美格鲁肽等GLP-1RA是当前最重磅减重产品，2022年全球销售额超过200亿美元，并仍处于高速增长阶段。然而，有研究表明，司美格鲁肽受试者减掉的体重中近40%为肌肉。肌肉流失会增加患心血管、骨质疏松症等疾病的风险。因此，使用GLP-1RA后避免肌肉流失成为新的潜力方向。此外，针对老年人肌肉萎缩的抗衰治疗需求、以及大众对于塑形的消费需求，增肌本身就是可以和减肥媲美的巨大蓝海市场。2023年7月，礼来以19亿美元收购ActRIIA/B单抗bimagrumab，2期研究显示bimagrumab相比安慰剂表现出优异的减重控糖且肌肉量稳定的结果（第48周时全身脂肪量，治疗组和对照组分别为-20.5%和-0.5%；瘦体重3.6% vs-0.8%； Hb1Ac水平-0.76% vs 0.04%；体重-6.5% vs-0.8%）。目前bimagrumab正在进行IIb期临床以评估单药或与司美格鲁肽联合治疗成人超重或肥胖的疗效。来凯医药创始人吕博士在诺华时共同发明bimagrumab，来凯自主研发的ActRIIA单抗LAE102对标bimagrumab想象空间巨大，有望成为GLP-1RA搭档。 投资建议：公司AKT抑制剂afuresertib成药性高，有望于年内完成国际多中心注册研究，销售峰值有望达到5-10亿美元。全球首创的ActRIIA单抗LAE102能够增肌减脂，有潜力和GLP-1RA配合使用，市场潜力巨大并具备国际化价值。我们预计公司自2025年产品上市开始产生收入，2025年的营业收入为1.70亿元；2023-2025年归母净利润为-5.33、-4.84和-3.62亿元。根据创新药产品管线估值方法（基于风险调整的现金流折现法）测算，给予公司估值78.51亿港元，对应目标价为20.13港元。 风险提示：临床进度不达预期，竞争格局变动，对外合作不达预期。 主要财务指标 投资主题 报告亮点 市场首篇公司覆盖深度报告，深度挖掘公司管线价值。 投资逻辑 公司AKT抑制剂afuresertib成药性高，有望于年内完成国际多中心注册研究，销售峰值有望达到5-10亿美元。全球首创的ActRIIA单抗LAE102能够增肌减脂，有潜力和GLP-1RA配合使用，市场潜力巨大并具备国际化价值。 关键假设、估值与盈利预测 我们预计公司自2025年产品上市开始产生收入，2025年的营业收入为1.70亿元；2023-2025年归母净利润为-5.33、-4.84和-3.62亿元。根据创新药产品管线估值方法（基于风险调整的现金流折现法）测算，给予公司估值78.51亿港元，对应目标价为20.13港元。 一、来凯医药：具备国际化视野的biotech 来凯医药成立于2016年，是一家处于临床阶段的生物医药科技公司，总部位于上海。 2023年6月29日，来凯医药在港交所上市，2023年9月4日，公司进入港股通。 图表1来凯医药创始人和高管 图表2来凯医药融资历程 创始人、董事长兼CEO吕向阳博士曾担任知名跨国药企瑞士诺华的执行总监，负责领导药物研发平台及多项疾病研究项目。吕博士是最早加入瑞士诺华旗下的诺华生物医学研究所（Novartis Institutes for BioMedical Research, NIBR）的科学家之一。2003年起他在位于美国马萨诸塞州剑桥的NIBR总部工作4年之后，于2007年回到上海参与建立诺华(中国)生物医学研究有限公司（CNIBR）。吕博士自2003年起在诺华工作了13年，期间带领研发团队完成了二十余项新药研发项目。 成立7年以来，来凯医药在中国和美国已成立了一体化全球研发团队，具备全球化的研发、临床和注册能力。 图表3来凯医药团队能力建设 来凯医药管线均为国际化推进的项目。截至2023年6月30日，来凯医药已针对Afuresertib(LAE002)、LAE001及LAE005启动六项临床试验，其中包括一项关键试验，覆盖卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等，以解决癌症领域未被满足的医疗需求。上述6项临床试验中，3项是国际多中心临床试验(MRCT)。 早期自主研发领域，公司内部已发现12种候选药物。其中，LAE102是来凯的首个自主研发抗体，于2023年5月获得FDA的新药临床试验申请批准。 图表4来凯医药研发管线 对基础疾病生物学和临床实践的深刻理解，为公司的自主研发、业务发展和转化研究能力持续赋能。 图表5来凯医药“三支柱”产品开发模式 公司早期项目丰富且均为自主研发，着重布局癌症和肝纤维化领域，开发单抗、双抗以及双功能NK接合剂。预计自2023年起，公司平均每年至少有一个分子进入临床阶段。 图表6来凯临床前候选药物布局 二、AKT领域迎来突破，来凯医药全球领先 AKT也称为蛋白激酶B (PKB)或RAS-α，是一种普遍存在的丝氨酸/苏氨酸激酶，PI3K/AKT信号通路在调节代谢、细胞存活和生长、血管生成的多种级联信号传导机制中发挥着关键作用。 目前，已有多款AKT抑制剂在乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等一些肿瘤的临床试验中展现出治疗潜力。罗氏的ipatasertib和阿斯利康的capivasertib是全球更早进入临床III期开发的AKT抑制剂，适应症主要集中在HR+乳腺癌、三阴性乳腺癌和前列腺癌。来凯医药的afuresertib处于国际多中心的关键II期注册研究。 图表7 AKT信号通路 图表8 AKT抑制剂进度统计 （一）罗氏ipatasertib多项临床试验失败 罗氏的ipatasertib是第一个进入到临床III的AKT抑制剂，并启动了多项临床III期试验。 图表9 Ipatasertib三期临床试验结果 IPATential150是一项III期随机双盲研究，旨在评估阿比特龙+ipatasertib（小分子泛AKT抑制剂）用于无症状或轻度症状初治mCRPC患者的疗效和安全性。试验入组mCRPC患者随机分配（1:1）分别接受ipatasertib +阿比特龙+泼尼松或安慰剂+阿比特龙+泼尼松。 共同终点是根据PCWG3标准研究者评估PTEN缺失患者和意向治疗人群（ITT）的rPFS。 研究纳入1101例患者，中位随访时间为19个月。结果显示：在占mCRPC近50%的PTEN缺失患者中，ipatasertib组和安慰剂组的中位rPFS分别为18.5个月和16.5个月(HR=0.77，P=0.0335)，达到了终点。ITT患者中，两组的中位rPFS分别为19.2个月和16.6个月(HR=0.84，P=0.0431)，未达到终点。 图表10 IPATential150试验PTEN缺失人群rPFS 尽管未能同时达到双终点，但亚组分析结果支持PTEN缺失患者接受联合治疗。在PTEN缺失患者中，两组的中位至PSA进展时间分别为12.6个月和7.6个月（HR=0.69，P=0.0013）。 ITT人群中，两组的中位至PSA进展时间分别为12.9个月和8.4个月（HR=0.73，P＜0.0001）。在经NGS确认的PTEN缺失患者中，联合组和安慰剂组的中位rPFS分别为19.1个月和14.2个月（HR=0.65，P=0.0206）。PTEN缺失患者中，两组的PSA应答率分别为84%和72%，ITT人群中，两组的PSA应答率分别为81%和76%。PTEN缺失患者中，两组的ORR分别为61%和39%，ITT人群中，两组的ORR分别为61%和44%。 在乳腺癌方面，罗氏布局了3个临床试验，但均未展现和安慰剂相比的疗效改善。 在多项临床试验失败后，罗氏最终放弃了该产品的开发。 （二）阿斯利康Capivasertib乳腺癌III期成功，获批在即 阿斯利康也先后布局了多项capivasertib的注册研究。 图表12 Capivasertib三期临床试验 2022年，阿斯利康宣布capivasertib的CAPItello-291试验成功。CAPItello-291是一项III期、双盲、随机试验，评估capivasertib联合Faslodex（氟维司群）与安慰剂加Faslodex的治疗局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌的疗效。试验招募了708名患者，这些患者的疾病在芳香化酶抑制剂治疗期间或之后复发或进展，并接受过最多一种晚期化疗方案，未筛选患者是否使用CDK4/6抑制剂。该试验的双重主要终点为在总体患者群体和AKT通路（PIK3CA、AKT1或PTEN基因）突变的肿瘤患者中的PFS。在大约40%的受试者中发生了AKT通路突变。 结果显示：与安慰剂加Faslodex相比，capivasertib联合Faslodex的总体试验人群的疾病进展或死亡风险降低了40%（HR=0.60，p＜0.001；PFS为7.2vs3.6个月）。在AKT通路改变的人群中，与安慰剂相比，capivasertib可将疾病进展或死亡风险降低50%（HR=0.50，p<0.001；PFS为7.3vs3.1个月）。整体capivasertib联合Faslodex组的ORR为22.9%，安慰剂加Faslodes组为12.2%，AKT改变的人群中ORR分别为28.8%和9.7%。安全性方面，capivasertib联合Faslodex组的安全性与之前试验中观察到的相似。 图表13 CAPItello-291临床试验全人群PFS 图表14 CAPItello-291临床试验AKT通路人群PFS 2023年6月12日，阿斯利康宣布FDA已受理capivasertib联合氟维司群的NDA，同时被授予了优先审评资格，用于内分泌治疗进展的HR+/HER2-乳腺癌患者，PDUFA日期为2023年12月31日。AKT抑制剂即将迎来商业化阶段。 （三）来凯Afuresertib系出名门：卵巢癌进度第一，全球注册临床进行中 在2015年左右，诺华开始专注CAR-T、小核酸和基因疗法等新一代创新技术，并将一批小分子和抗体项目对外出售。来凯医药先后拿到了LAE001、afuresertib（LAE002）和uprosertib（LAE003）的全球权益。 在全球biotech企业中，来凯医药在AKT抑制剂afuresertib临床进展更快，已经处于关键的II期注册研究，具有一定的先发优势。 图表15 LAE002各适应症进展 图表16 LAE002近期数据读出节点 1、Afuresertib具有潜在更好疗效及安全性 与其他AKT抑制剂相比，afuresertib具有疗效更高、药效更好、肿瘤抑制暴露更显著、安全性更佳等多项优势。 图表17 AKT抑制剂对比 2、差异化选择铂类耐药卵巢癌（PROC）率先注册 来凯医药选择优先开发afure