全球及中国高磷血症药物行业蓝皮书

中国ESRD患者人数呈连年增长态势，2022年已超350万人 ESRD也被称为终末期肾功能衰竭，是指肾脏功能发生不可逆转的衰退，几乎完全丧失自主清除血液中的废物的能力，使得患者只能依赖肾替代治疗，即肾移植和透析治疗，以维持正常生命需要，其中多数患者通过接受血液透析治疗来延长生存期。 当患者的肾小球滤过率（Glomerular Filtration Rate，GFR）小于15 mL/min/1.73m 时，患者即需做透析前准备。 肾功能障碍、糖尿病、高血压等常见ESRD病因的患病率持续抬升 ESRD患者几乎完全丧失自主清除血液中废物的能力，为透析治疗刚需人群 ESRD的常见病因 ESRD的诊疗路径 肾脏功能障碍，如：肾小球疾病、囊肾疾病、急性肾损伤等 ESRD患者肾脏功能丧失 糖尿病 高血压 血管疾病 泌尿系统梗阻 肾替代治疗 药物影响，如：非甾体抗炎药（NSAIDS），抗逆转录病毒药物等 肾移植：2022年全国肾移植例数~1万例 透析治疗 2022年在透患者数量~96.8万例 中国ESRD患病人数, 2016-2035E * ESRD患病人数（万人）ESRD患病率（%） 血液透析 腹膜透析 ~85% ~15% 由于肾脏供体缺乏，目前大多数ESRD患者都需要透析以维持生命。 持续性不卧床腹膜透析日间非卧床腹膜透析夜间间歇性腹膜透析持续循环腹膜透析强化持续循环腹膜透析 血液透析 高通量血液透析血液透析滤过血液灌流 2016 2018 2020 2022 2035E 参考文献：1.Hashmi, M.F., Benjamin, O. and Lappin, S.L. (2023)End-stage renal disease-StatPearls-NCBI bookshelf,StatPearls.2.Quintela, BárbaraCibelleSoares Farias et al. (2021) “Dietary patterns and chronic kidney disease outcomes: A systematic review,” Nephrology (Carlton, Vic.),26(7), pp. 603–612.3.Conley, Marguerite et al. (2022) “Dietary habits in Australian, New Zealand and Malaysian patients with end stage kidney failure: A pre‐specified cross‐sectional study of the FAVOURED trial participants,”Journal of human nutrition and dietetics, 35(6), pp. 1178–1191. Copyright © 2023 China Insights Consultancy. All rights reserved. 中国ESRD患者中透析治疗渗透率仅为27%，2035年中国ESRD患者的透析治疗渗透率有望达到70% 中国透析治疗人数及ESRD患者透析渗透率，2016-2035E 高磷血症是ESRD患者的重要并发症，其所带来肾衰竭、心血管疾病、高血压等并发症风险将带来严重的疾病社会负担 ESRD患者高磷血症的致病机理 高磷血症的并发症及危害 全球来看，透析患者的血磷不达标率普遍偏高，影响透析年限；其中中国大陆高于平均水平 中国大陆与其它国家及地区在透患者透析年限中位数对比 中国大陆与其它国家及地区在透患者血磷水平不达标率 根据K/DOQI推荐，在透患者血磷达标标准为3.5~5.5 mg/dL 75.7% 日本JSDT血磷达标标准：患者血磷水平维持在3.5~ 6.0 mg/dL 单位：年 7 6 5 4 3 2 1 50.7% 47.5% * 32.0% 24.7% 中国大陆 美国 德国 中国台湾 日本 中国大陆 美国 德国 中国台湾 日本 关键分析 中国大陆75.7%的在透患者血磷不达标，比例显著高于其他国家及地区 与其它国家及地区相比，中国大陆在透患者血磷不达标率偏高，中国大陆在透患者中血磷不达标的患者比例高达75.7%，显著高于美国（71.2%）、德国（66.2%）、中国台湾（29.3%）、以及日本（24.7%），其中日本血磷达标的判定规则遵循日本透析医学会（JSDT）标准（3.5~6 mg/dL为正常区间），血磷达标判定较为宽松，因此不达标率显著低于其他国家及地区。中国大陆地区在透患者每周药物排磷需求量大、临床每周未满足的排磷需求多，致使在透患者中血磷不达标的患者比例相较其他国家与地区，显著偏高。 中国大陆在透患者的透析年限中位数仅为3.4年，透析管理水平较其它国家及地区仍有巨大的提升空间 同时，由于中国透析质量与合并症管理（包括血磷）与上述国家及地区的差距，中国血液透析患者的透析年限中位数为3.4年，显著低于上述国家及地区。以日本为例，其全民医保可报销 99%~100%的透析费用，患者仅需每月缴付少许诊疗管理费，因此透析依从性及渗透率极高，在透患者透析年限中位数亦显著高于其他国家及地区。由于在透患者透析年限中位数可间接反映在透患者生存率水平，由此可知中国大陆地区较其它国家及地区在透患者生存率方面水平亦有一定距离。 参考文献：*Zhao X,NiuQ, Gan L, Hou FF, Liang X, Ni Z, Chen Y, Zhao J, Bieber B, Robinson B, Chen X,ZuoL. Baseline data report of the China Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Sci Rep. 2021 Jan 13;11(1):873.doi:10.1038/s41598-020-79531-4. PMID: 33441625; PMCID: PMC7806992. Copyright © 2023 China Insights Consultancy. All rights reserved. 治疗高磷血症应遵从3D原则，其中服用降磷药物仍为临床最常用且最有效的治疗手段 高磷血症管理的3D原则 建议应限制饮食磷摄入 限磷饮食的疗效有限，一般不会特别调整透析方案，同时限磷饮食的话会导致病人营养不良… 应充分透析，并考虑延长透析时间或增加透析频率（采用夜间透析） 选择磷/蛋白比值低、磷吸收率低的食物 应强调磷结合剂使用的个体化 指南推荐措施 钙基磷结合剂会导致高钙血症，提高心血管死亡风险，指南已建议G3a至G5期患者限制使用（2B级推荐） 限制摄入含有大量磷酸盐添加剂的食物 透析对血磷水平的降低作用只能维持4小时左右，且即使采用更好的透析设备也难以有效调整血磷水平 目前的常用治疗药物为钙基磷结合剂、碳酸镧、以及司维拉姆，其中司维拉姆在临床中最为常用，但是现有磷结合剂普遍有口感差、用药量大、患者依从性低的问题... 单靠饮食控制，患者难以自行判断磷摄入量，导致磷达标率低 实际疗效 可有效控制血磷水平，是高磷血症最重要的治疗手段 钙基磷结合剂易导致患者血钙升高；司维拉姆在胃肠道方面有较大的副作用；日本近期开展的Landmark研究表明，与碳酸钙组相比，碳酸镧组在心血管死亡率和继发性甲状旁腺功能亢进的发病率上均有显著增加 饮食中的磷限制常使蛋白质的摄入降低，导致患者营养不良 不良反应 优劣势 常见的透析副作用如低血压、贫血等问题 蒸煮等低磷饮食烹饪方法会显著影响食物口感，降低限磷饮食的患者依从性 执行难度较高，目前医疗资源有限，夜间透析的时间长、成本高、可行性差，临床开展少 执行难度 由于磷结合剂需要随餐服用，且部分磷结合剂服用口感差，患者存在依从性问题 --专家访谈纪要 Copyright © 2023 China Insights Consultancy. All rights reserved. 目前中国在透患者每日磷摄入量与磷排出量存在不平衡，患者难以单独依靠透析或现有药物有效清除每日磷摄入 不同于其他肾病患者人群，在透患者多数已经出现肾功能不全或基本丧失肾功能，其身体无法自然代谢每日摄入的磷等元素。因此，在透患者的血磷控制也可理解为每日磷摄取量与每日磷排出量的平衡与否。 一项来自上海仁济医院的研究显示，中国在透患者每日饮食平均磷摄入量平均约为1002 mg（每周合计约7014 mg磷摄入），其中磷摄入量较高的在透患者单日磷摄入量可达1331 mg。然而，在现有血磷管理的三驾马车中，增加透析次数及充分性受到中国患者支付能力及医保支付能力的限制、控磷饮食则存在显著降低患者生活质量的问题，导致现阶段难以实现仅靠饮食调整或透析方案调整降低在透患者每日药物排磷需求量。 中国在透患者未满足每周排磷需求2,812mg 当前中国在透患者每周实际排磷量 4,202mg 中国在透患者每 在充分透析的前提下，单次血液透析可排出约1000 mg磷，假设每周3次充分透析，则每周可排3000 mg磷；上述仁济医院研究显示，中国在透患者中使用磷结合剂平均每日仅 可排出约171.7 mg磷，合计每周可通过药物排出1202 mg磷，导致仍有约2812 mg的每周排磷需求未被满足。目前已有的高磷血症药物及透析治疗均无法有效帮助患者排除过量摄取的磷元素，控磷领域仍有巨大的未满足临床需求。 周平均磷摄入量 7,014mg Copyright © 2023 China Insights Consultancy. All rights reserved. 中国在透患者磷结合剂使用比例以及磷结合剂使用患者的用药时长方面均仍有较高提升空间 磷结合剂使用率及用药时长的影响因素包括药物价格、医保报销情况、患者服药体验、患者教育强度、以及患者社会/家庭支持等多个方面。在药物价格方面，磷结合剂仿制药的面世虽在一定程度上降低了药物单价及患者经济负担，但由于其成本压缩的空间有限，其降价幅度并非是断崖式的，也并未迅速取代原研药物。 原研药价格 （按起始剂量，人民币/天） 使用碳酸镧 未使用磷结合剂 N/A 中国 美国 降磷药物巨大的临床需求以及相应的头部企业规模效应很大程度上阻滞了磷结合剂仿制药取代原研药物的进程。 磷结合剂药物市场仿制药价格优势有限 参照高血压等慢病药物市场仿制药价格优势明显 可以预见的是，开发药效更佳且价格合理的创新药物仍将是中国降临药物市场的制胜秘诀。正所谓真金不怕火炼，真正优秀的降磷药物并不会因集采或仿制药的冲击而日渐淡出视野，反而会在医保及集采政策的助力下，更好地触达目标患者，提高患者用药时长。 仿制药比原研药价格降幅（中国） 司维拉姆 碳酸镧 厄贝沙坦阿托伐他汀利伐沙班 使用司维拉姆 -10.4% -17.9% 使用钙基磷结合剂 -91.2% -96.1% -97.2% Copyright © 2023 China Insights Consultancy. All rights reserved. 现有磷结合剂普遍存在副作用大、日剂量高等问题，导致患者依从性差，因而急需更为理想的磷结合剂 6% 目前中国已获批磷结合剂磷结合效率较低，无法有效满足在透患者的血磷控制需求。除此之外，磷结合剂类药物普遍存在患者用药时长偏短的问题，患者药物依从性较低，进一步降低了药物治疗的治疗效果。 PhosLo（醋酸钙） 4% 21% 0% 目前已有磷结合剂药物普遍存在副作用较大的问题。究其原因，可归纳为两点：1.磷结效率较低，所需剂量巨大，容易带来消化道副作用 中国已上市药物患者使用情况