高尿酸血症和痛风行业全景图：国内千万痛风患者群体，亟待“疗效佳安全优”新药

证券研究报告 高尿酸血症和痛风行业全景图— 国内千万痛风患者群体，亟待“疗效佳安全优”新药 医药行业强大于市（维持） 证券分析师 叶寅投资咨询资格编号:S1060514100001邮箱：YEYIN757@PINGAN.COM.CN 韩盟盟投资咨询资格编号:S1060519060002邮箱：HANMENGMENG005@PINGAN.COM.CN 2024年03月01日 请务必阅读正文后免责条款 投资要点 国内高尿酸血症和痛风患者群体数量上亿级别，市场规模中长期有望达百亿元体量。高尿酸血症是嘌呤代谢紊乱引起的代谢性疾病，已成为继糖尿病、 高血压、高脂血症后的“第四高”。我国高尿酸血症总体患病率为13.3%，患病群体数达1.77亿人；痛风总体发病率为1.1%，每年新发患病人数约1466万，存量痛风患者人数超过8000万人。从市场规模来看，2021-2022年受集采及疫情影响，国内痛风药物规模有所下滑，2023年预计达20亿元左右。中长期看国内痛风患者群体千万级别，未来随着在研新药获批上市及医生患者教育推广工作强化，药物渗透率有望逐步提升，预计远期国内市场规模百亿元体量。 现有痛风治疗药物安全性不佳，存在较大未满足临床需求。目前痛风用药主要的作用机理分为抑制尿酸生成、促进尿酸排泄和尿酸酶药物三大类，国内 临床常用的痛风药物包括非布司他、苯溴马隆、别嘌醇等，然而这几款都面临安全性不佳问题，如别嘌醇用药产生严重超敏反应综合征；非布司他心血管安全性存在争议，FDA已对其给予黑框警告；苯溴马隆肝损害风险严重，FDA基于此一直未批准其上市；雷西纳德肾不良反应频繁发生，国内暂未获批。从样本医院占比来看，院内端非布司他销售占比居首，其作为国内最新一款痛风药是2013年在国内获批，近十年来尚未有治疗痛风新药获批，从安全性改善和疗效提升来看，痛风用药市场仍存在较大未满足的临床需求。 国内多家企业高尿酸血症和痛风新药在研，小分子以URAT1抑制剂为主，大分子靶向IL-1β为主。研究表明约90%的痛风是由于尿酸排泄减少，而其中 URAT1转运蛋白负责肾脏约90%的重吸收，为调节尿酸水平的主要转运蛋白。截至2024年2月全球共计20多项小分子药物在研，以URAT1抑制剂居多，进度靠前的有恒瑞医药SHR4640（临床Ⅲ期）、信诺维XNW3009（临床Ⅲ期）、璎黎药业YL-90148（临床Ⅲ期）、新元素医药ABP671（临床Ⅱb/Ⅲ期）、一品红（已完成全球临床Ⅱb期）。大分子生物制剂方面，靶向IL-1家族的药物有望成为治疗痛风性关节炎的新选择，目前国内进度靠前的有金赛药物IL-1β金纳单抗（临床Ⅲ期）和三生国健SSGJ-613（临床Ⅲ期）。 投资建议：国内高尿酸血症和痛风患者群体庞大，已获批上市药物均存在安全性欠佳问题，为解决当前临床需求痛点，国内已有多家企业布局新药在研， 且多款药物已进入临床Ⅲ期关键性注册临床阶段，未来随着在研项目陆续获批，企业端也将逐步加大市场推广工作，中长期国内痛风市场规模体量有望 达百亿元。建议关注海内外管线进度靠前，临床疗效表现优异且安全性显著改善的标的：恒瑞医药、一品红、益方生物、海创药业、三生国健等。 1 风险提示：行业政策变动风险；研发进展不及预期风险；竞争加剧风险；产品上市后商业化表现不及预期等。 目录CONTENTS 1：高尿酸血症和痛风疾病介绍 2：高尿酸血症和痛风发病人群和市场规模 3：高尿酸血症和痛风在研小分子药物 4：高尿酸血症和痛风在研生物制剂 5：投资建议：关注“疗效佳安全优”管线及相关企业 6：风险提示 高尿酸血症（Hyperuricemia,HUA）是嘌呤代谢紊乱引起的代谢性疾病。尿酸是人体代谢产物之一，主要由膳食摄入和体内分解的嘌呤化 合物经肝脏代谢产生，通过肾脏和消化道排泄。正常情况下体内尿酸产生和排泄保持平衡状态，当嘌呤代谢障碍是就会出现高尿酸血症。国际上将HUA诊断定义为：正常膳食状态下，非同日2次检测空腹血尿酸水平男性>420umol/L，女性高于360umol/L；国内诊断定义区别在于，无论男女性，非同日2次血尿酸水平超过420umol/L，称之为高尿酸血症。（1）尿酸过量合成型：主要由于磷酸核糖焦磷酸合成酶和次黄嘌呤/尿嘌呤磷酸核糖转移酶等单基因突变、高嘌呤饮食、酒精和果糖的摄取等直接或间接影响嘌呤合成代谢，导致尿酸生成过量； 高尿酸血症的发生机理 （2）尿酸排泄阻碍型：由于参与尿酸排泄和重吸收的转运蛋白发生改变引起血液中尿酸排泄障碍。 资料来源：《高尿酸血症和痛风的遗传学研究进展》，平安证券研究所 高尿酸血症是痛风的生化基础，尿酸沉积是因，痛风发生是果。随着现代社会人们生活水平、饮食结构发生巨大变化，HUA发病率逐年上 痛风常见累积关节分布 痛风疾病进展概况 痛风几大阶段 升，尿酸盐结晶在机体组织中沉积造成损害则会发展为痛风。痛风是一种因组织或关节尿酸积聚而引起的疾病，尿酸盐晶体沉积刺激机体启动防御机制，白细胞吞噬尿酸晶体，导致炎症化学物质释放，从而引起所有炎症症状包括发热、肿胀、疼痛等。痛风通常是遗传性的，其他导致痛风风险的因素包括高血压、糖尿病、肥胖、酒精等。痛风往往会攻击特定的关节，最常见于大脚趾，源于尿酸对温度变化敏感，在较低温度下尿酸会变成晶体，由于脚趾是身体中距离心脏最远的地方，最有可能成为痛风的目标，若不及时治疗至疾病晚期可能会累积全身多个关节。 资料来源：《Gout:RiskFactors,DiagnosisandTreatment》，平安证券研究所 近年来国内外多项痛风诊疗指南均强调早期降尿酸治疗（urate-loweringtherapy,ULT）的重要性，其中《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》提出ULT的达标治疗（treat-to-target，T2T）：旨在将血尿酸长期降至360umol/L，痛风石患者降至300umol/L，可使痛风不再发作，已沉积的尿酸盐晶体（MSU）及痛风石溶解不再沉积。 痛风的治疗路径 资料来源：《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》，平安证券研究所 目前市场上用于降尿酸治疗的药物机制主要分为三类：（1）抑制尿酸生成：黄嘌呤氧化酶抑制剂；（2）促进尿酸排泄药物；（3）尿酸 酶类药物。 抑制尿酸生成药物主要以黄嘌呤氧化酶为靶点：尿酸代谢通路中最重要的酶是黄嘌呤氧化酶（xanthineoxidase,XOD），在该酶作用下嘌呤代谢的中间产物次黄嘌呤生成黄嘌呤、黄嘌呤生成尿酸，经由肠道（约1/3）、肾脏（2/3）排出体外。黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）以黄嘌呤氧化酶为靶点，减少尿酸生成从而有效降低尿酸水平。 （脱氧）鸟酐 嘌呤核苷代谢 （脱氧）肌酐 黄嘌呤 鸟嘌呤 次黄嘌呤 人体内嘌呤代谢途径 尿酸 XO抑制剂： 别嘌醇、非布司他、托匹司他 资料来源：《尿酸代谢途径研究进展》，平安证券研究所 别嘌醇（Allopurinol）：别嘌醇基本药理作用是竞争性抑制黄嘌呤氧化酶（xanthineoxidase，XOD)，阻断次黄嘌呤和黄嘌呤转化为 尿酸，发挥降低血尿酸浓度的作用。作为最传统的黄嘌呤氧化酶抑制剂（xanthineoxidaseinhibitor，XOI）因治疗过程中致死性皮疹等不良反应产生，药物的临床使用率逐年下降。 非布司他（Febuxostat）：非布司他是一种新型的非嘌呤类选择性XOI，2008年4月欧盟批准上市，2009年2月FDA批准上市，2013年国内 获批上市。与别嘌醇相比，非布司他可明显降低血尿酸水平，长达4年或更长期的治疗使急性痛风发作接近零发生率，目前是我国痛风患者最长使用的降尿酸药物之一；海外由于非布司他的心血管风险，被FDA打上了黑框警告。 托匹司他(Topiroxostat)：日本富士药品株式会研发的一款新型选择性XOI，2013年6月日本上市，与非布司他化学抑制XOD不同，托匹司 他对氧化型和还原型黄嘌呤氧化酶均有显著抑制作用，但是不影响嘌呤及吡啶代谢其他酶的活性。托匹司他几乎100%经过肝代谢和胆汁 排泄，不会经过肾排泄，相比非布司他更适合肾功能不全的痛风患者。 资料来源：《Recentstudiesonthenaturalproductswithxanthineoxidaseinhibitoryeffect》，平安证券研究所 别嘌醇结构非布司他结构托匹司他结构 别嘌醇、非布司他、托匹司他对比 药物名称 原研公司 靶点 全球上市时间 使用说明 单片规格 备注 别嘌醇 SebelaIreland XOI 1966年，美国；1973年，日本；2002年，中国； 2009年，欧洲 成人常用初次剂量50mg/次（半片），每日1-2次口服，每周可递增50-100mg（半片-1片），至每天200-300mg，分2-3次服。每2周测血和尿酸水平，如已达正常则不再增量，如仍高可再递增，但每日最大量不得大于600mg（6片）。 100mg 对黄嘌呤氧化酶没有选择性，使用剂量大、副作用严重，严重超敏反应综合征是影响别嘌醇用药的主要原因 非布司他 帝人/武田制药 XOI 2008年，欧洲；2009年，美国；2011年，日本；2013年，中国；2017年纳入国家医保目录，2020年底进入国内第三批集采目录 在降尿酸药物治疗初期可能导致血尿酸值急速降低诱发痛风发作，推荐初始剂量为20mg/次，每天一次，且可在给药开始4周后根据sUA值逐渐增加剂量，每次增量20mg，每日最大剂量为80mg。sUA达标（<6mg/dL）后，维持最低有效剂量 20mg；40mg 心血管安全性存在争议，FDA给予黑框警告 托匹司他 富士药业 XOI 2013年，日本；国内临床Ⅰ期，尚未上市 成人常用起始剂量是20mg托匹司他，每天早晚两次口服。之后根据需要逐渐增加剂量，同时检查sUA水平，维持剂量通常为60mg，每天两次，可根据患者病情酌情增减，但最大剂量为80mg，每天2次 20mg 每天早晚两次剂量服用，国内尚未上市 资料来源：医药魔方，平安证券研究所 2022年底信达生物斥资9550万美元引进LG化学Tigulixostat，目前该款药物国际处于临床Ⅲ期，国内处于临床Ⅰ期中。Tigulixostat是 一种新型、每日一次、非嘌呤选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，可减少尿酸盐的产生。在健康人群中药物每日10-800mg的剂量组在长达7天的给药均具有良好的耐药性，并且sUA水平以剂量依赖性方式从基线水平显著降低。目前Tigulixostat在海外已经完成临床Ⅱ期，2022年Q4启动了全球多中心临床Ⅲ期临床。国内进展上，2022年底信达生物斥资9550万美元（约6.6亿元）引进该款药物（信达生物研发代号IBI-128），信达获得其在中国的独家开发和商业化权利，LG化学获得1000万美元首付款，不超过8550万美元潜在里程碑付款，以及中国地区年度净销售额的梯度特许使用费，目前国内处于临床Ⅰ期阶段。 Tigulixostat海外临床Ⅲ期试验Tigulixostat结构 药物 临床阶段 首次公开时间 入组人数 试验设计 观察时长 主要终点 Tigulixostat 临床Ⅲ期，美国 2022年10月 350人 实验组：100mg、200mg、300mg（100mg+200mg），每天一次，持续长达6个月；安慰剂，每天一次，持续长达6个月 6个月 第4、5和6个月sUA水平<6mg/dL的受试者比例 临床Ⅲ期，美国 2022年10月 2542人 实验组：100mg、200mg、300mg（100mg+200mg），每天一次，持续长达6个月；对照组：别嘌醇100-800mg，每天3次，持续长达12个月别嘌醇逐步增加剂量从100mg增至80mg 12个月 第4、5和6个月sUA水平<6mg/dL 的受试者比例 资料来源：医药魔方，MCE，信达生物公司公告，平安证券研究所 Tigulixostat海外临床Ⅱ期临床已完成。临床Ⅱ期于2