利用数字健康技术加强以患者为中心的结果测量和临床试验

数字技术真的可以帮助在临床试验中测量有意义的终点吗？ 在适当的条件下，它当然可以得出结论-响亮的“是”-2022年12月的临床研究国际利益相关者研讨会。 研讨会就迅速增加的新数字健康技术（DHT）的承诺达成了广泛共识，该技术可以确保患者完全处于临床试验的中心。来自研究，监管，卫生技术评估，患者组织，行业和伦理委员会的参与者一致认为，当这些工具得到充分验证和使用时，他们可以产生更精确，相关和敏感的措施来更快地识别治疗效果，在更小的试验中，甚至允许患者参加自己的家庭。在过去二十年的临床研究数字化中，人们对未来的势头有一种可察觉的感觉。“我们都相信这是获得患者相关数据的正确方法 。问题不是如果，而是什么时候”，正如研讨会的一位参与者总结的那样。 仍有许多挑战需要克服。必须就这些工具的验证方法以及在临床试验中包括DHT终点和结果的测量时的严格性和质量保证达成一致。患者及其医生需要更充分地参与DHT的设计和开发及其部署 。与现有可用措施相比，必须在附加值方面证明使用新技术是合理的。开发人员需要对所需投资的商业案例充满信心，特别是在高度分歧的环境中确保监管和报销批准。欧洲的监管机构和HTA机构对数字健康（DH）的态度和反应仍然存在显着差异，而创新的背景将更加令人鼓舞，因为它们之间的一致性更高。同时，需要全面发展技能，以应对接近临床试验的新方法。 分组会议详细研究了许多这些挑战，本报告简要阐述了一些研讨会建议。但这被认为只是沿着道路迈出的一步，研讨会产生的主要情绪以及乐观情绪，是一致决心更紧密地合作，将承诺变为现实。 2022年12月12日至13日的数字健康技术虚拟研讨会听取了来自欧盟，成员国和美国的道德委员会，官员和监管机构的报告，以及患者，学术界，非营利组织的优先事项和期望调查人员，开发人员和健康技术机构。分组会议探讨了数据和测量标准，患者参与，预后和诊断，验证的资格途径和证据要求以及与安全相关的监测。在研讨会成果的基础上，形成了多利益相关者的观点和未来路线图的形状。 承诺 DHT正在提供新的数据生成工具，可以持续提供更精确、相关和灵敏的监测和测量，最大限度地提高来自更少患者的数据。如果令人满意地满足了验证/资格的挑战，这种访问可以加速试验并增加试验成功的可能性，从而充分利用成本和时间。新颖的以患者为中心的结果测量可以促进患者的便利性和包容性，并增强患者的访问和体验。创新方法可以减少患者从试验中退出，更好地检测有意义的变化，并提高申请档案的质量和监管批准的机会。 临床研究的数字化正稳步从理论走向实践，预计到2025年，数字技术将占临床试验数据收集的 80%，研讨会期间一位发言人表示。对其潜力的犹豫正在让位于越来越多的认可和不断增长的部署 ，因为每天都在使用移动应用程序或具有小型化生物传感器的可穿戴设备的进步，不仅可以改善报告，还可以将监测从反应性转变为更主动的方法。欧洲药品管理局（EMA）的参与者表示，他们看到了减少缺失数据，在现实世界中增加对患者功能的观察，简化临床调查以及提供远程数据捕获和患者监测的好处。他们看到了评估治疗需求的机会，根据数字衍生数据更准确地反映了患者的感受和功能以及生存和繁荣。 利用新的可能性的需要比以往任何时候都更加紧迫。目前，特别是对于患有罕见疾病的患者，试验的数量受到患者招募中的挑战的严格限制，并且那些确实发生的试验遭受了令人痛苦的高水平失败，使许多人没有有效的治疗。DHT在显着改善研究重点和捕获对患者重要的终点的敏感性方面可以发挥作用-他们为提高开发成功率提供了希望。 条件 承诺不会自动实现。有需要满足的条件和需要克服的挑战-尤其是在验证/资格，测量伪影的管理 ，最小的临床重要差异以及检测临床患者相关变化的能力方面。因此，潜力仍未得到最佳利用，先进的DHT在临床试验中仍未得到充分利用。 证据 在验证DHT并在临床试验中使用其终点和结果的测量时，必须就证据水平以及严格和精确程度达成一致。这意味着必须验证DHT符合目的，并且临床研究终点必须针对感兴趣的结果。但是，开发人员对这些资格认证程序的经验仍然有限。 监管机构还在学习如何在临床试验中通过DHT收集的数据进行审查，以进行收益/风险评估。从监管的角度来看，重要的是区分收集数据的DHT和用于推断治疗益处的数字测量或参数。在美国和欧洲，如果预期用途不符合医疗器械定义1，则仅用于临床研究以衡量药物治疗效果的DHT可以免除医疗器械上市前批准的要求。当涉及到资格，只有数字措施是由EMA和食品和药物管理局（FDA），而不是DHT。对于各机构来说，DHT必须根据ALCOA+原则2收集数据，并且这些数据是可靠的，以便为监管决策提供信息。同样需要注意的是，DHT的CE标志3或US设备许可并不一定意味着它被认为适合用于特定的临床研究，或者收集的数据对于监管/健康技术评估(HTA)决策是可靠的。新方法资格的自愿监管途径可从EMA和FDA获得，现有指南正在进一步开发中。 在任何情况下，来自监管机构，更具体地来自HTA机构的潜在问题将是“与现有可用措施相比，这些工具在增加价值方面带来了什么，以及我们如何平衡它们带来的机会，以扩大患者参与的选择 ，同时保持DHT临床试验质量和完整性的监管信心？”从患者和监管机构的角度来看，足以证明这种方法的合理性，并且在个体和亚组之间是一致的，他们已经明确表示。仅仅调用潜力是不够的：开发人员应该准备好让监管机构对数字措施资格的证据生成计划有一个早期和明确的想法。 12017年4月5日欧洲议会和理事会关于医疗器械的2017/745号法规。5.5.2017EN欧盟官方公报L117/1 2可归因的，合格的，当代的，原始的，准确的，完整的，一致的，持久的，可用的3CE标记表明制造商已检查产品是否符合欧盟的安全，健康或环境要求。 患者 患者的参与必须不仅仅是口头承诺。它需要确保患者方面始终处于核心地位，尊重试验参与者对尽可能少的DHT的偏好，以捕获多个端点并确保数据的最佳使用。进行试验的工具必须在考虑患者的情况下构思和创建，以便患者易于使用并最终有助于患者的福祉。即使在设备的早期设计和随后的发展中，也需要考虑患者的偏好，这样它们就不会太突兀，以至于患者不满意。患者反馈是一种特定方法是否有效的关键测试。根据2020年临床研究组织协会（ACRO）的报告，超过50 ％的潜在试验参与者距离试验地点超过2小时，这可能会严重限制参与。DHT在进一步实现分散试验（DCT）方面发挥了作用，以鼓励非传统和服务不足的患者人群参与，需要更加关注以确保缓解旅行时间表和费用或提高生活质量的患者收益不会以模仿过程和拒绝向患者提供现实世界的声音为代价。 商业案例 打算将DHT用于端点的开发人员很难决定他们是否应该首先对DHT收集的措施进行限定（例如。Procedre作为美国的药物开发工具或欧洲的新方法）或直接与监管机构就其特定试验进行讨论。开发团队在确定何时对滴滴涕进行资格认证以及在为DHT准备明确的业务案例时如何在监管机构的眼中出现新工具的资格认证方面经常面临挑战。与传统医疗产品开发相比，DHT开发的更复杂的财务问题使获得结果度量的资格变得更加复杂，在传统医疗产品开发中，可能会有更高的投资回报来证明这种投资的合理性。HTA接受的问题以及新措施的监管资格是否会导致HTA机构接受，使这种计算更加复杂。需要承认的是，卫生当局（HA）和HTA在审查过程中解决的问题是不同的；但是，这导致了决策中的一定程度的不确定性和分散，许多利益相关者认为这是有效创新的持续障碍，特别是因为开发项目越来越趋向于全球性。 HTA 参加讲习班的HTA与会者还强调了他们在评估方面的优先事项与监管过程之间的差异。他们强调了他们对技术与护理标准的比较，所证明的终点对患者的影响以及从长远来看的成本的关注。他们希望看到数字终点与患者健康相关的生活质量和/或生存之间的既定关联。因此，商业案例还必须考虑到获得国家补偿的挑战——这一过程往往受到长时间的拖延，一些与会者称这是“令人生畏的”。人们普遍认为，HTA机构并不总是对进入新领域的企业充满热情，研讨会听取了HTA社区对他们天生的保守主义和风险厌恶的坦率承认。 监管框架 由于缺乏适用于药物开发途径和设备开发的全球统一术语和监管要求，因此与药物和设备的监管机构并行接触有时会延迟创新是一项挑战。 资格和评估框架被认为是复杂的，冗长的，需要在行业内部和监管机构之间以及与HTA机构之间进行更多的合作。挑战包括术语缺乏一致性，端点和疾病领域的测量和方法缺乏标准化和统一，以及关于不同监管方法的信息有限。全球监管机构和相关利益相关者之间就在医疗产品开发中使用DHT的统一方法进行早期讨论，对于避免在特定地区开发孤立或利基DHT监管框架至关重要。同时，需要在监管机构中开发技能，以响应对未来营销授权应用程序的评估，这些应用程序包含使用新方法和技术作为药物开发的一部分，例如通过使用人工智能生成的数据。 协作 DHT衍生端点开发和数据共享中的协作提出了自己的挑战，因为隐私问题以及专有信息和知识产权引起的问题受到了限制。在某些情况下，即使使用某些强制性元素，提供更多信息也可能有利于实现全球协调并实现学习生态系统，但反复遇到隐私限制。监管机构和行业正在与公众讨论在资格认证程序中应披露多少信息以支持这些目标。但是，需要考虑和解决潜在的共享机密数据的挑战。 前景 讲习班的参与者从接下来的风中感到安慰，风似乎越来越强烈地支持DHT。 根据对预期和接受度的全面行业调查，预计将在2023年初取得结果，但已经很明显，大多数领先的生物制药公司至少在探索性端点上都有实施数字端点的经验，现在正显著进入次要和主要端点。 在研讨会之后，正如所宣布的那样，2022年12月发布了关于欧盟临床试验中分散要素的建议文件4，重点是以参与者为中心和基于风险的试验方法，由研究者和赞助商监督以生成可靠和可靠的数据。它还载有一份有用的——如果不祥的话——清单，列出了目前与欧盟建议不一致的独特国家条款。 一些HTA参与者发出了令人鼓舞的声音，他们表示有兴趣看到可能采取的不同措施，甚至敦促他们与监管机构的共同点可能比收到的意见所暗示的更多。他们中的一些人谈到，在不降低标准的情况下，是否可以做更多的事情来支持在这个新领域运营的行业和科技公司。人们认识到，早期参与技术公司，监管机构，HTA机构和患者之间的发展可能有助于避免目前可能阻碍发展的许多分裂。有人建议，即将在2025年实施的欧盟HTA法规5很可能为HTA机构之间以及与利益相关者之间的进一步参与和合作提供机会。 一些参与者报告说，他们已经遇到了监管机构对数字衍生结果潜力的更多理解。这引起了人们的希望，即该领域的发展甚至可以使新的DHT应用受益于与监管机构的更广泛的互动经验，以增加监管经验和对使用新技术的信心，并避免或规避当前的一些监管犹豫。通过IMI等公私伙伴关系开展了宝贵的联合工作，欧盟委员会和监管机构参与了提高临床试验效率的全球举措。EFPIA已宣布致力于支持多利益相关方平台的开发，该平台将在快速发展的临床试验环境中进行进一步讨论。计划于2023年4月举行的关于新方法资格的EMA研讨会将举行关于DHT资格的专门会议。 最重要的是，人们越来越认识到，DHT比最初在糖尿病管理的葡萄糖监测设备中实现的更多，或者在使用它们来识别临床试验的终点时，DHT也有潜在的作用 4https://health.ec.europa.eu/system/files/2022-12/mp_去中心化元素_临床试验_rec_en.pdf5https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/en/IP_21_6771 纳入正确的患者，保护患者安全和预测不良事件，确定更好的结局，并允许外推，特别是从大适应症到小适应症的学习。参与者坚持说：“潜力肯定存在，但我们确实需要从监管角度明确。” Therecommendations 以下强调的建议是说明性的。该过程正在进行中，预