化学制药行业：肝素，集采平稳落地，原料药价格拐点将至

肝素：集采平稳落地，原料药价格拐点将至 左景冉分析师 Email:zuojingran@lczq.com 证书:S1320523020001 投资要点： 肝素市场长期增速稳、潜力足，肝素原料药CAGR6.27%，低分子肝素制剂CAGR3%。血栓栓塞性疾病是全球人口死亡的第一位原因，而且随 着年龄增加，静脉血栓性疾病患病率飙升。而肝素类药物是防治静脉血栓栓塞性疾病的“金标准”，安全性优于同类药物，长期受益中日欧人口老龄化深化，以及印度、南美、东南亚等地人均GDP增长后的生活方式改善和习惯改变。 猪周期拐点将至，肝素原料药作为生猪屠宰的下游产品，其领先和同步指 投资评级：看好（首次） 市场表现 10% 6% 1% -3% -7% -11% -16% -20% 化学制药沪深300 标均显示，或将迎来新一轮涨价。目前全球肝素原料药主要提取自猪小肠 黏膜，是生猪养殖产业链的下游产品，生猪出栏量、屠宰量及生猪小肠资源利用率直接决定了肝素的原材料供给量。而我国是全球肝素原料药的主要生产国，市场占比68%以上。我们数据对比发现，能繁母猪存栏同比数据、生猪屠宰量同比数据分别是肝素出口价格波动的领先指标和同步指标，前者领先6个月左右，两者预示近期肝素或将迎来新一轮价格上涨。 肝素制剂集采落地，相关品种扩围量预计远超8000支左右的总报量，上市公司业绩变动可控。2023年4月第八批国家集采公布中标结果，依诺肝素注射剂、那屈肝素注射剂首次入围，执行周期为2023年7月至2024 年底。本次集采可能对历史遗留的“低分子量肝素制剂”进行出清，预计在约8000支集采总报量基础上，拓展1倍左右市场空间。上市公司中，常山药业、辰欣药业受益集采，分别贡献业绩增长约5%、1%；海普瑞、健友股份、千红制药、东诚药业国内收入略降，但整体业绩变动可控。 我们建议关注肝素涨价受益最大、集采业绩影响较小的海普瑞，以及集采后业绩预增的常山药业和辰欣药业。海普瑞是全球肝素原料药和依诺肝素制剂龙头企业，肝素原料药产能是第二三名之和，下游认证和客户源广， 是肝素原料药涨价的最大受益者之一。子公司天道药业在本轮集采中，依诺肝素钠第一顺位中标，且各品规全部中标，价格降幅约70%，整体业绩波动较小。 7/2710/712/182/285/117/22 相关报告 行业研究｜化学制药 2023年07月27日 风险提示：集采执行不及预期，肝素供需大幅波动，中美地缘冲突，创新药替代肝素风险 目录 1.肝素：猪小肠黏膜提取的抗凝血药物4 2.市场规模：临床需求量不减，价格上涨拐点将至5 2.1科室生态：血栓栓塞性疾病是全球人口死亡的第一位原因5 2.2抗凝药比较：肝素是抗凝血药物的“金标准”6 2.3临床需求：低分子肝素制剂CAGR3%，市场规模超40亿欧元7 2.4价格：肝素新一轮涨价行情或将启动8 3.竞争格局：肝素API国内垄断，制剂赛诺菲遥遥领先9 3.1肝素API：我国肝素原料药份额占全球的68%以上9 3.2制剂格局：赛诺菲的依诺肝素一家独大10 4.肝素集采：市场扩围量或超预期，上市公司营收影响小11 5.投资建议13 6.风险提示14 图目录 图1肝素分子式4 图2肝素全产业链4 图3全球主要死亡原因排名5 图41966-1990年美国某县各年龄静脉血栓患病率5 图52007-2016年中国静脉血栓栓塞症住院率(A)与住院死亡率(B)5 图62017年全球抗血栓药物市场格局6 图72000年至今我国肝素原料药/制剂出口量月度/年度数据（千克）7 图82018-2020年Q1全球低分子肝素销售量（百万单位）8 图9肝素价格与生猪价格的关系8 图10生猪存栏同比滞后6个月、生猪屠宰量同比与肝素出口价格高度相关9 图112018年全球肝素原料药市场份额（百万美元）10 图122019年低分子肝素的全球销量格局（百万欧元）11 图132012-2019年全国样本医院小分子肝素销售额指数12 图142021年我国依诺肝素竞争格局12 1.肝素：猪小肠黏膜提取的抗凝血药物 肝素是天然抗凝血剂，因最早从狗的肝脏发现而得名，作为抗凝剂使用已有近百年的历史。标准肝素分子量分布一般在5000-30000道尔顿，且化学结构复杂，尚未实现人工合成。 现如今，全球主要药用肝素几乎全部提取自健康生猪的小肠粘膜。常见肝素源中，牛肺、猪肠黏膜提取的肝素与人体肝素分子结构一致。20世纪30~50年代，牛肺因为原料足、收益高等原因，曾是肝素主要提取源，但之后被猪小肠黏膜取代，原因有三：一是在处理、贮藏和提取大量牛肺组织的过程出现了肝素降解问题，产品质量受到影响； 二是随着香肠加工产业的兴起，猪肠黏膜作为香肠肠衣制作中的副产物，作为肝素原料性价比更高；三是20世纪80年代后期欧美疯牛病爆发，牛源肝素安全性存疑。1 图1肝素分子式 资料来源：维基百科-肝素，联储证券研究院 肝素价格与生猪养殖产业息息相关，生猪出栏量、屠宰量及生猪小肠资源利用率直接决定了肝素的原材料供给量。肝素生产企业首先需要从生猪小肠粘膜中提取并制成肝素粗品，因肝素粗品中含有杂蛋白，不能直接应用于临床治疗，需进一步提取纯化加工 成肝素原料药，肝素原料药可直接用于制成标准肝素制剂，或进一步通过化学或酶法解聚为低分子肝素原料药，最终制成低分子肝素制剂。 图2肝素全产业链 资料来源：弗若斯特沙利文，海普瑞港股聆讯材料，联储证券研究院 1引自YilanOUYANG等（2022），《色谱技术在肝素结构分析中的研究进展》 2.市场规模：临床需求量不减，价格上涨拐点将至 2.1科室生态：血栓栓塞性疾病是全球人口死亡的第一位原因 血栓栓塞性疾病是导致全球人口死亡的第一位原因。血栓栓塞性疾病主要包括两个方面：一是静脉血栓栓塞性疾病，静脉血栓栓塞症（VTE），包括肺血栓栓塞症（PTE） 和深静脉血栓形成（DVT）；二是动脉血栓栓塞性疾病，包括急性冠状动脉综合症（ACS）、心房颤动（即房颤）、动脉缺血发作、脑卒中（又称“中风”）。根据世界卫生组织统计数据，2000年-2019年全球死亡人数最多的十大死亡原因中，与血栓栓塞有关的缺血性心脏病、中风位居前两位，死亡人数分别为890万人、610万人，占世界总死亡人数的16%、11%。 图3全球主要死亡原因排名图41966-1990年美国某县各年龄静脉血栓患病率 资料来源：WHO，《GlobalHealthEstimates》，联储证券研究院 右图注：我国目前人均GDP接近美国上世纪60年代，数据有一定参考性 资料来源：MarcD.Silverstein(1998)，TrendsintheIncidenceofDeepVeinThrombosisandPulmonaryEmbolism——A25-YearPopulation-BasedStudy，联储证券研究院 随着中美日欧人口老龄化深化，以及印度、南美、东南亚生活方式改善和习惯改变，全球静脉血栓栓塞症防治形势严峻。以我国为例，2007-2016年我国静脉血栓栓塞症住院率（年龄、性别调整后）由2007年的3.2/10万上升至2016年的17.5/10万，可能与 饮食和人口老龄化有关。可类比1966-1990年美国的统计研究，血栓类疾病整体患病率随年龄增长而飙升，特别是在55岁以上人群。当时美国人均GDP水平1.9万美元，可类比2021年的中国人均GDP2万美元，饮食和消费水平非常接近，一定程度也代表了印度、部分南美和东南亚国家的趋势。 图52007-2016年中国静脉血栓栓塞症住院率(A)与住院死亡率(B) 资料来源：《中国心血管健康与疾病报告》编写委员会，ReportoncardiovascularhealthanddiseasesinChina2021:anupdatedsummary，联储证券研究院 2.2抗凝药比较：肝素是抗凝血药物的“金标准” 临床上，肝素是抗凝血药物的“金标准”，已列入世界卫生组织基本药物标准清单，是目前公认最安全、最有效的抗凝血药物之一，是多种静脉血栓疾病的预防和治疗的首选药物。根据最新版中国血栓性疾病防治指南，血栓性疾病主要分静脉血栓栓塞性疾病和动脉血栓栓塞性疾病两类。其中，静脉血栓的防治，特别是在多种外科手术、心梗、 透析等血栓疾病防治场景中，推荐使用低分子肝素制剂；动脉血栓性疾病防治推荐则使用氯吡格雷。 表1常见抗凝药物的治疗领域和预防领域 常见抗凝药物药效机理治疗领域预防领域 胃肠外抗凝药物 （皮下注射使用） 肝素制剂 （UFH） 低分子肝素制剂 （LMWH） 增强抗凝血酶的活性发挥抗凝作用 急性（复发性）肺栓塞PTE治疗、急性高危肺栓塞PTE首选用药、脑动脉血栓初始治疗、新生儿血栓防治 急性（复发性）肺栓塞PTE治疗、急性高危肺栓塞PTE首选用药、急性深静脉栓塞DVT初始抗凝治疗、脑动脉血栓初始治疗、新生儿血栓防治 关节置换、髋部骨折手术、骨盆髋臼骨折手术、盆腔手术、心脏手术、胸外科手术、脊柱手术、严重创伤手术 磺达肝癸钠 （Fondaparinux） 华法林 （Warfarin） 干扰维生素K环氧还原酶，减少维生素K合成凝血因子 急性肺栓塞PTE治疗（肾功能不全者禁用）关节置换、髋部骨折手术（肾功能不全 者禁用） 急性肺栓塞PTE长期抗凝治疗、脑动脉血栓桥 接治疗（复发性的终生抗凝）、房颤并发血栓治关节置换、髋部骨折手术疗 利伐沙班 （Rivaroxaban）阻断凝血蛋白凝血因 急性DVT初始（长期）抗凝治疗治疗关节置换、髋部骨折手术 口服抗凝药 达比加群酯 （Dabigatran） 子Xa的活性 急性DVT初始（长期）抗凝治疗治疗 阿司匹林 （Aspirin）氯吡格雷 （Clopidogrel） 非甾体抗炎药预防疗效远不及抗凝药物，不推荐 血小板聚集抑制剂动脉血栓性疾病预防和治疗 数据来源：中国血栓性疾病防治指南（2018版），中华医学杂志，维基百科，氯吡格雷说明书，联储证券研究院 此外，肝素制剂是全球销售额Top3、我国使用量最多的抗血栓药物。米内网数据显示，2021年中国公立医疗机构终端（含中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院）抗血栓形成药市场规模在300亿元以上。其中，低分子肝素制剂的占 比为28.87%，排名第一。2Nature两篇文章显示，2013年-2017年肝素制剂稳居全球抗血栓药物市场规模Top3。 图62017年全球抗血栓药物市场格局 资料来源：KritikaChaudhari(2014)，Antithromboticdrugsmarket；StephenBielecki(2018)，Themarketfororal anticoagulants，Nature官网，联储证券研究院 2国家集采原研落选百亿肝素市场或生变局，陈婷、曹学平，网址：http://www.cb.com.cn/index/show/bzyc/cv/cv135185641644 （最后访问日期：2023-7-25） 肝素抗凝血关键在核心�糖结构，低分子肝素保留该结构，且血浆半衰期更长、皮下注射后生物利用度更高、抗凝作用更为稳定。肝素的核心�糖结构与抗凝血酶III(AT-III)结合，增强抗凝血酶对多种凝血因子的抑制，尤其是Xa因子和IIa因子（凝血酶）。 第二代肝素又称低分子肝素（LowMolecularWeightHeparins,LMWH），是肝素酶解或者化学降解等方法，保留肝素核心�糖的基础上减小肝素糖链的长度，分子量在5000道尔顿以下。低分子肝素抗凝效果更强，具有更为广泛的医学用途，成为治疗急性静脉血栓和急性冠脉综合症（心绞痛、心肌梗塞等）等疾病的首选药物。 依诺肝素钠是目前市场份额最高的低分子肝素制剂，2020年市场份额63%左右。根据生产工艺的不同，市场上主流低分子肝素包括依诺肝素钠、那屈肝素钙、达肝素钠、亭扎肝素、贝米肝素钠、舍托肝素钠、帕肝素等。其中依诺肝素钠市场占比最高，具有 出色的药理和化学特性，而