闪耀在全球ADC舞台上的创新Biotech

科伦博泰是全球抗体药物偶联物（ADC）先驱及领先开发者之一：科伦博泰在ADC开发方面积累了超过十年的经验，是中国首批也是全球为数不多的建立一体化ADC研发平台的生物制药公司之一。2022年公司在ADC项目上与默沙东达成了里程碑款达118亿美金的合作项目，刷新了国内Biotech出海记录，也体现了国际化大药企对科伦创新能力和ADC平台技术的认可。 TROP2 ADC适应症广泛，SKB264具备全球重磅炸弹潜力：SKB264进度国内领先，其中三阴乳腺癌的后线适应症即将申报NDA，海外注册临床即将在默沙东的主导下开启，是国内海外确定性最强的同类产品。SKB264具备泛瘤种治疗潜力，单药用于EGFR-TKI耐药的NSCLCⅢ期临床研究正快速推进中；多项联合帕博利珠单抗、KL-A167(抗PD-L1单抗)及奥希替尼用于乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、尿路上皮癌、前列腺癌、宫颈癌等多瘤种的临床研究正在开展；SKB264同时在积极探索EGFR突变NSCLC、EGFR野生型NSCLC一线研究。从全球视角审视这一领域的角逐，未来的核心玩家大概率还是第一三共/阿斯利康和科伦博泰/默沙东，且SKB264有着不弱于竞品的临床数据，有望成为全球重磅炸弹。 深度布局ADC热门赛道，多款爆品蓄势待发：A166（HER2 ADC）的首发适应症HER2+乳腺癌已完成NDA递交，有望成为国内首款治疗HER2阳性BC的国产ADC，针对HER2+ GC（2L）、HER2+CRC（3L）的临床研究正在推进中。博泰的SKB315（CLDN 18.2 ADC）是全球第二家开始患者入组的同靶点ADC，未来在默沙东的助力下有望更快走向全球商业化。此外，此外，科伦博泰与默沙东签订独家授权及合作协议，以开发至多7种不同在研临床前ADC候选药物，靶点及临床进度尚未公布。 非ADC赛道布局肿瘤及自免领域，丰富博泰管线结构：公司已有10款临床阶段的非ADC药物，其中3款处于关键临床/NDA阶段，旨在覆盖国内乃至全球部分肿瘤和自身免疫性疾病。此外，这些药物也可联用ADC药物挑战目前免疫疗法的治疗格局和解决耐药问题，从而实现产品管线的临床价值最大化。 盈利预测与估值：科伦博泰核心产品SKB264具备全球竞争力，未来将进军中美欧市场，A166在国内具有良好的商业化前景，我们预计两款产品将于2024年获批上市。我们以A166和SKB264产品价值进行估值，科伦博泰的目标市值为240亿人民币，其业绩未来增长空间大，具备充足的向上空间。首次覆盖给予“买入”评级。 风险提示：新药研发及审批进展不及预期，药品销售不及预期，产品竞争格局加剧，政策的不确定性，全球业务相关风险，人才流失风险等 1.ADC创新的先锋企业，国际化合作走向世界舞台 科伦博泰成立于2016年，是四川科伦药业股份有限公司（002422）的控股子公司，专注于创新生物技术药物及小分子药物的研究、开发、生产、上市及国际合作。公司目前拥有30余个用于治疗肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等重大疾病的创新项目，其中14个项目在中国进入临床研究，3个项目在美国开展临床研究。在生物技术药物领域，包括ADC、双抗、新靶点创新小分子药物的热点技术等，均已取得重大进展。 科伦博泰作为抗体药物偶联物（ADC）先驱及领先开发者之一，科伦博泰在ADC开发方面积累了超过十年的经验，是中国首批也是全球为数不多的建立一体化ADC研发平台OptiDC的生物制药公司之一。2022年公司在ADC项目上与默沙东达成了里程碑款近100亿美金的合作项目，刷新了国内Biotech出海记录，也体现了国际化大药企对科伦创新能力的认可。 图1：科伦博泰发展历程 1.1.ADC管线具备全球竞争力，搭配差异化创新靶点 科伦博泰目前拥有33个以上用于治疗肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等重大疾病的创新项目，截至2023年6月底，公司已建立14款临床阶段候选药物的强大管线，其中5款处于关键试验或NDA注册阶段，3个项目在美国开展临床研究。ADC平台已有4款ADC处于临床研究阶段（其中2个ADC项目分别处于注册性III期或NDA阶段），多款处于临床前研究阶段，多款ADC项目与默沙东达成重磅合作，面向全球市场。 HER2-ADC（A166）：A166的首发适应症HER2+乳腺癌单臂关键Ⅱ期研究已完成NDA递交，即将开展注册Ⅲ期临床研究，有望成为国内首款治疗HER2阳性BC的国产ADC。此外，针对HER2+GC（2L）、HER2+CRC（3L）的临床研究正在推进中。 TROP2-ADC（SKB264，MK-2870）：在国内，SKB264单药3L+TNBC的Ⅲ期注册临床研究进展顺利，有望成为首个获批上市的国产TROP2-ADC。 SKB264单药用于EGFR-TKI耐药的NSCLCⅢ期临床研究正快速推进中；多项联合帕博利珠单抗、KL-A167(抗PD-L1单抗)及奥希替尼用于胃癌、尿路上皮癌、前列腺癌、宫颈癌等多瘤种的临床研究正在开展；SKB264同时在积极探索EGFR突变NSCLC、EGFR野生型NSCLC一线研究。在国外，科伦博泰已有偿独家许可默沙东在中国SKB264(MK2870)权益，多项全球多中心注册性临床研究在筹备中。SKB264已获得CDE3项突破性疗法认定(BTD)，分别用于晚期TNBC、EGFR-TKI耐药NSCLC、2L+HR+/HER2-BC。 Claudin18.2-ADC（SKB315）：SKB315具有自主知识产权的人源化CLDN18.2单抗，以及差异性有效载荷－连接符设计，目前处于Ⅰa期临床阶段。2022年6月，默沙东就SKB315与科伦签订合作协议。 7种不同在研临床前ADC候选药物：科伦博泰与默沙东签订独家授权及合作协议，以开发至多7种不同在研临床前ADC候选药物，靶点及临床进度尚未公布。 其他大分子/小分子项目：肿瘤包括PD-L1抗体（鼻咽癌NDA）、A289（LAG-3抗体）、SKB337（PD-L1/CTLA-4双抗）、A296（STING小分子）、A400（RET小分子）等；非肿瘤包括A223（JAK1/2）、SKB378（TSLP抗体）等。 图2：科伦博泰搭建了以ADC技术为代表的创新管线 1.2.深耕医药产业并具有全球视野的管理团队 管理层由科伦药业创始人&董事长刘革新带领，同时具备药企实业研发管理、商业运营及BD合作能力。葛均友博士担任首席运营官，曾担任勃林格殷格翰GMP监督，Ratiopharm GmbH质量经理，2009年起领导科伦集团的质量管理，目前为生物靶向药国家工程研究中心主任。冯毅先生担任首席战略官，曾担任国家药品监督管理局药品审评中心主任助理及昆翎医药大中华区总裁。谭向阳博士、金小平博士分别担任首席科学官及首席医学官，曾于国际化MNC企业担任科学研发、临床开发等工作，拥有丰富的经验。周泽剑、郭永先生分别担任首席财务官及首席营销官，各自在其专业领域拥有极为丰富的履历和经验。 图3：深耕医药产业并具有全球视野的管理团队 科伦博泰股权集中稳定，引入优质外部投资人背书。科伦药业持股59.75%，占据绝对控股地位、其次是雇员激励平台15.52%，其余PRE轮投资者包括与科伦建立深度合作的全球MNC大药企默沙东（6.95%）、以及全球知名投资机构IDG、礼来、高瓴等。 图4：科伦博泰股权架构 1.3.与默沙东深度合作，构建全球商务合作体系 科伦博泰已构建了中美联动、覆盖全球的商务合作体系，在全球寻求创新及商业化合作伙伴，充分利用各自的优势资源快速推进项目开发、临床转化及商业化。迄今为止，科伦博泰签署了九项对外许可协议，包括与订立的三项开发用于癌症治疗的多达九项ADC资产的许可及合作协议，前期及里程碑付款合共高达118亿美元。此外，科伦博泰亦与Ellipses、Harbour BioMed等订立合作及许可协议。 图5：科伦博泰重要的对外合作项目 科伦博泰是首家将内部发现及开发的ADC候选药物许可予前十大生物制药跨国公司的中国公司；而科伦博泰最近与默沙东达成的开发多达七项临床前ADC资产的合作是迄今为止由中国公司获得的最大生物制药对外许可交易，且根据Nature Reviews Drug Discovery，按2022年交易金额计算，亦是全球最大的生物制药合作。 图6：默沙东构建全球商业合作关系 2.肿瘤领域迎来ADC药物时代，平台型企业具备长期竞争力 2.1.当化疗药带上“导航器”，后PD1时代打开新的市场空间 ADC药物作为一款具有靶向性的化疗药物，是单克隆抗体及化疗药物的技术及机制的升级。ADC药物是将肿瘤靶向抗体(Tumor Targeted Antibody)和小分子细胞毒性药物(Cytotoxic Drug)利用特定的耦联技术通过连接物(Linker)偶连的一类药物。ADC药物作为一款具有靶向性的化疗药物，对于免疫治疗或其他靶向治疗不敏感的恶性实体肿瘤具有显著的肿瘤杀伤优势，不仅单药末线用药具有良好的治疗效果，还具备搭档免疫治疗往前线推进的潜力，在胃癌、乳腺癌、肺癌等大瘤种中均已展现出优异的疗效，具备成为重磅产品的潜力。 图7：ADC药物结构示意图 图8：ADC药物抗肿瘤作用机制 截止2023年7月全球有15款上市的ADC药物，7款用于血液肿瘤，8款用于治疗实体瘤，其中有4款ADC药物在中国上市。ADC药物用于后线治疗能够为患者带了更多的治疗选择和延长生存期的希望，大部分药物通过加速审评审批政策上市。但目前上市的ADC药物均有技术不成熟导致的有效性和安全性等一系列问题，ADC药物的优化可以从靶点、抗体、小分子毒素、连接子、偶联技术等多个角度进行升级，其迭代速度快，可改造空间大，疗效和安全性的提升空间大，带来持续的想象空间。 图9：全球已获批上市15款ADC药物 ADC领域交易数量近五年来呈现快速增长趋势，吸引了全球资本的注意力。交易金额方面，2022年一扫2021年的沉寂状态，2022年全球ADC交易金额创下历史新高251.97亿美元；2022年ADC交易项目转让方以中国与美国最多，截至目前，2023年中国ADC项目转让数目独占鳌头。 图10：近五年ADC交易项目转让方统计 图11：近五年ADC交易事件数及交易金额(亿美金) ADC药物市场空间增长潜力巨大。根据弗若斯特沙利文预测，ADC的全球市场规模从2017年的16亿美元快速增长到2021年的55亿美元，复合年增长率为35.9%，预计2021年至2030年将以31.2%的复合年增长率快速增长。在中国市场，自CDE批准首个ADC类药物Kadcyla后，中国ADC市场预计从2021年起以79.4%的复合年增长率增长，将于2030年达到689亿元人民币。 图12：全球ADC的过往及预测市场规模（十亿美元） 图13：中国ADC的过往及预测市场规模（十亿元） 2.2.ADC药物优化空间大，科伦博泰已构建全集成ADC研发平台 2.2.1.ADC组件库持续优化，平台技术不断为临床需求提供解决方案 ADC精确地将毒素递送至肿瘤，同时保护正常组织，从而增加药物的治疗窗，但需要对ADC进行精妙设计。大部分ADC的临床前证据表明，将毒素与抗体耦联可降低药物的最小有效剂量(MED)，并增加药物的最大耐受剂量(MTD)，但是部分临床数据并不符合这一思路，仍然需要持续优化以提高安全窗。关于下一代ADC创新方向，总的来说，就是以现有ADC技术的缺点为切入点，通过对payload和linker的进一步优化，通过增强ADC稳定性、提高毒素“利用率”、拓展新毒素等途径，增加ADC疗效，克服耐药性。 图14：优化ADC以扩大治疗窗口 图15：持续升级的ADC有望满足大量临床需求 ADC平台的探索方向，就是构建一个优质而丰富的元件库，元件的巧妙组合和设计使ADC实现在良好的安全性上表现优异疗效。ADC的毒性通常与偶联物携带的细胞毒性载荷相似，因此有效载荷的选择可能对ADC的整体毒性有重大影响。ADC毒性的类型、发生率和严重程度