兽药残留对肠道微生物群系和人类健康的影响

20 FOOD 安全和质量 系列 ISSN2415-1173 兽药残留对 肠道微生物与人类健康 食品安全视角 兽药残留对肠道微生物和 人类健康 食品安全视角 2023年联合国罗马食品和农业组织 所需引文： FAO。2023。兽药残留对肠道微生物组和人类健康的影响-食品安全的观点。食品安全与质量系列，第20期。 Rome。https://doi.org/10.4060/cc5301en 本信息产品中使用的名称和材料的表示并不意味着联合国粮食及农业组织(粮农组织)对任何国家、领土、城市或地区或其当局的法律或发展状况，或对其边界或边界的划定表示任何意见。提及特定公司或制造商的产品，无论这些公司或产品是否已获得专利，并不意味着这些公司或产品已得到粮农组织的认可或推荐，而不是未提及的类似性质的其他公司或产品。 ISSN2415-1173[打印] ISSN2664-5246[在线] ISBN978-92-5-137809-0 ©粮农组织，2023年，最新更新03/06/2023 保留一些权利。这项工作是根据知识共享归因-非商业-共享3.0IGO许可证（CCBY-NC-SA3.0IGO;https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/igo/legalcode）提供的。 根据本许可证的条款，只要适当引用该作品，可将其复制、重新分发和改编用于非商业目的。在使用这项工作时，不应建议粮农组织认可任何特定的组织，产品或服务。不允许使用粮农组织徽标。如果作品被改编，则必须在相同或同等的知识共享许可下获得许可。如果创建了该作品的翻译，则必须包括以下免责声明以及所需的引用：“该翻译不是由联合国粮食及农业组织（FAO）创建的。粮农组织对本翻译的内容或准确性概不负责。原英文版为权威版。” 根据许可证产生的不能友好解决的争议，将通过许可证第8条所述的调解和仲裁解决，除非另有规定。适用的调解规则将是世界知识产权组织的调解规则http://www。wipo.INT/amc/e/mediatio/rles，任何仲裁将根据联合国国际贸易法委员会(贸易法委员会)的仲裁规则进行。 第三方材料。希望重新使用此作品中归因于第三方的材料（例如表格，图形或图像）的用户负责确定该重新使用是否需要许可并获得版权所有者的许可。由于作品中任何第三方拥有的组件的侵权而导致的索赔风险完全由用户承担 。 销售、权利和许可。粮农组织信息产品可在粮农组织网站（www.fao.org/publications）上找到，可通过publications-sales@fao.org购买。商业用途的请求应通过以下方式提交：www.fao.org/contact-us/license-request。有关权利和许可的查询应提交至：copyright@fao.org。 封面照片[从左到右]： ©粮农组织/路易斯·塔托；©FAO/HoangDinhNam；©设计和布局:工作室PietroBartoleschiFAO/K.Purevraqchaa CONTENTS 致谢v 缩写和首字母缩略词vii 执行摘要ix INTRODUCTION1 什么是伤口微生物?5 研究微生物11 肠道微生物、人体和药物INTERACTIONS19 兽药残留及其研究微生物25 体外研究25 体内研究30 肠道微生物和健康影响39 iii CHAPTER7 兽药残留风险评估中的微生物43 CHAPTER8 肠道微生物在兽医药物评估中的潜力47 从微生物分离物到微生物群47 微生物组功能，胃肠道位置和宿主影响49 关注的变化或正常的微生物波动49 从关联到因果关系50 风险评估中的组学51 其他注意事项51 CHAPTER9 研究差距和需求53 CHAPTER10 结论57 图书馆58 附件 I.MICROBIOTA成员因暴露于抗生素的治疗剂量73 II.发现肠道微生物增加了抗生素抗性74 III.在VIVO评价药物作用的研究关于肠道微生物和宿主健康76 IV.在VIVO杀虫剂作用评价的研究关于肠道微生物和宿主健康80 TABLES 1.JECFA兽药功能类1 2.口服选择抗生素对胃肠道菌群的影响21 Figure 1.胃肠道的条件和生理活动7 iv ACKNOWLEDGEMENTS 该出版物的研究和起草工作由CarmenDiaz-Amigo（粮农组织食品系统和食品安全司[ESF] ）进行，并由SusanVaughnGrooters（ESF）在高级食品安全官CatherineBessy的技术领导和指导下进行文献检索和初步分析。 在出版物开发的整个过程中，高级食品安全官（ESF）MarkusLipp的支持和指导以及食品安全官VittorioFattori（ESF）提供的技术投入和见解得到了充分的认可。 粮农组织感谢MarkFeeley专家（加拿大顾问）为改进草案提出了有见地的意见和建议。 最后，特别感谢治理和政策支持股首席经济学家KarelCallens高级顾问（粮农组织DDCG ）和科学政策顾问FanetteFontaine（DDCG），感谢他们在粮农组织采取的先驱举措，引起了人们的关注，并开始了关于微生物对粮食系统影响的对话。 ©FAO/IsharaKodikara ADI可接受的每日摄入量 DNA脱氧核糖核酸 DGGE变性梯度凝胶电泳 EMA欧洲药品管理局 FDA美国食品和药物管理局 GI胃肠 HFA人类植物区系相关 JECFA食品添加剂联合专家委员会 IHMS国际人类微生物组标准 ITS内部转录间隔区 mADI微生物ADI MDC最小破坏性浓度 MIC最小抑制浓度 mRNA信使RNA NOAEC未观察到的不良反应浓度 NOD非肥胖糖尿病 NOEC没有观察到的效应浓度NOEL没有观察到的效果水平OIE世界动物卫生组织 PCR聚合酶链反应 RNA核糖核酸rRNA核糖体RNASCFA短链脂肪酸 SHIME人体肠道微生物生态系统模拟器VICH兽医国际协调会议 WHO世界卫生组织 viii ©SergeiGapon©FAO/LuisTato 施用兽药以治疗和预防食品生产动物的疾病。这些化合物可能会在食品中留下残留量（例如Procedre肉，牛奶，鸡蛋），特别是如果未按照批准使用药物（例如Procedre剂量或给药频率，标签外使用）或不遵循清除期。通常进行兽药残留的风险评估以评估其安全性并确定基于健康的值。这些评估考虑了毒理学和微生物学数据。组学技术的发展，包括培养无关的分析方法（16SrRNA基因测序，鸟枪宏基因组学，转录组学，蛋白质组学，代谢组学 ），使复杂的生物系统的整体评估。这些包括例如肠道微生物组、人类生理学或微生物组- 宿主相互作用。人类肠道微生物组由数万亿个微生物（细菌，真菌，病毒和古细菌）组成 ，其组成和功能受各种因素的高度影响（例如Procedre饮食，年龄，生活方式，宿主遗传学 ，胃肠道沿线和整个胃肠道的环境条件）。肠道微生物组会影响一些生理活动，例如Procedre免疫系统的发育和新陈代谢。然而，人们担心食物中残留的兽药会扰乱肠道微生物组和微生物组-宿主相互作用，以及这些是否会导致短期和长期的健康后果。 本文旨在评估当前有关兽药残留对肠道微生物组影响的知识，并评估微生物组紊乱对健康影响的科学证据。 有限的研究集中在评估粪便微生物区上少数抗生素的低残留水平。这些研究主要在体外进行并依赖于传统的细菌培养物。他们评估了抗微生物药物(1)破坏微生物屏障和病原体定植的易感性的能力，以及 (2)选择耐药细菌。影响是剂量依赖性的。所有这些与食品安全相关的研究都用于确定基于 健康的价值。然而，大多数研究没有使用最现代的整体技术（组学）。此外，这些研究研究以微生物为中心，缺乏对宿主参数的考虑。 然而,大多数关于药物和肠道微生物组的研究是临床相关的,因为它们评估人类医学中最常用的治疗方案(单一治疗剂量或亚治疗剂量、方案和持续时间)和药物组合。在数据库查询中未考虑人类临床研究。与使用低残留水平的研究相反，大多数评估治疗或亚治疗剂量的研究是在啮齿动物体内进行的。对早期暴露的兴趣也反映在关于这一主题的众多研究中。根据研究条件，大多数发现报告微生物改变和风险增加。 ©FAO/GiulioNapolitano HkunLat 另一个常见的研究焦点是由抗菌治疗引起的微生物群紊乱后对胃肠道感染的易感性增加。 总的来说，报告的微生物群影响是非常不同的-在某些情况下是矛盾的-因为研究的设计不同（例如Procedre药物、剂量、暴露期、模型)和分析方法非常不同。由于这些原因，无法评估分析的可重复性，研究间的可比性。缺乏方法标准化是微生物组研究中的常见观察。此外，在本综述中包括的所有病例中，微生物组紊乱与健康影响之间的关系是关联的或推测的 。在缺乏证实的因果关系和显示肠道微生物组如何调节健康疾病的机制的情况下，将微生物组数据纳入风险评估中是非常困难的。 CHAPTER1 INTRODUCTION 兽药包括法典程序手册中定义的一大类化学试剂，即“应用于任何生产食品的动物，如肉或产奶的动物、家禽、鱼或蜜蜂的任何物质，无论是用于治疗、预防或诊断目的，还是用于改变生理功能或行为”（食品法典，2018a）。兽医学中使用了数百种不同的药物来治疗和管理生产食品的动物。食品添加剂联合专家委员会（JECFA）评估了食品中兽药残留的安全性，根据其功能活性分为13个功能类别（表1）。有些兽药可能分为几类。例如,肾上腺素受体激动剂也可被分类为生产助剂,或者抗微生物剂也可具有抗原生动物性质(CodexAlimetaris,2018b)。 受体激动剂 抗原生动物剂 生产援助 β-肾上腺素受体阻断剂 糖皮质激素 镇静剂 抗蠕虫剂 生长促进剂 杀色剂 抗真菌剂 杀虫剂 兽药，未分类 抗菌剂 TABLE1兽医药物功能类 来源(斜体):食品法典。2018b。食品在线数据库中兽药残留法典。在:食品法典。罗马。引用2019年9月。https://www.fao.org/fao‑who‑codexalimentarius/codex‑texts/dbs/vetdrugs/en 兽药可以口服给药,包括作为饲料和水的补充物,静脉内或肌肉内、乳房内、皮下、通过气雾剂、局部施用于皮肤上,或在鱼的情况下,通过浸渍。药物可以通过处理人类或动物废物(包括粪便)或水径流到达环境。此外，一些抗微生物剂，例如抗生素（e。Procedre庆大霉素，四环素，草酸 ）和抗真菌化合物也适用于水果，蔬菜，谷物和豆类，以控制植物病害。因此，陆生和水生动物和植物可能无意中暴露于环境来源的药物，例如在受污染的牧场上放牧，水或土壤污染。在这篇评论中没有特别考虑或讨论食用动物的环境暴露，但作为“一个健康”范式的考虑因素很重要。 根据特定药物的药代动力学性质、药物制剂和给药途径,药物从给药部位吸收并全身分布在整个动物体的组织中。此类组织包括但不限于肌肉，脂肪，器官（例如Procedre肾脏，肝脏和肺）和动物产品，例如牛奶，乳制品，鸡蛋和蜂蜜。药物残留物可在给药后集中在动物身体的某些部位;例如,某些脂溶性药物可被隔离在脂肪组织中或集中在肝脏或肾脏中,在那里它们被代谢和消除。值得注意的是,注射部位可能具有比周围骨骼肌更高浓度的药物残留。最终，药物被代谢到不同程度并从食用动物中消除。对于鱼类，环境温度也可能影响新陈代谢和排泄率。特定药物的最后一次给药时间与存在于任何组织中的药物残留物的量之间的关系取决于多种因素,包括药物的剂量和给药途径、药物药代动力学、动物物种和动物的健康状况。从最后一次药物管理到屠宰的停药期通常由政府当局确定，以避免药物残留可能对人类构成的风险。 药物用于治疗、控制或预防疾病。它们也用作生长促进剂。例如,已经以亚治疗水平使用抗生素来促进动物生长,尽管这种做法在许多国家受到严格控制或禁止。当药物未按批准使用时（e。Procedre在不同物种的动物中，以不同的剂量或给药频率，或