CAR-T细胞疗法行业图谱

研究报告 （2023年第5期总第126期）2023年05月25日 CAR-T细胞疗法行业图谱1 资本市场与公司金融研究团队朱雅姝安砾 【摘要】行业图谱研究是本团队科技成果转化研究的一项子课题， 目标定位于清晰理解前沿科技成果的技术核心、科创企业的技术竞争力及科研工作者的研究进度，从而助力科技成果转化效率的提升。行业图谱研究将以系列形式展开，选取国家战略重点科技领域的商业应用场景逐一进行，时效性较强。 本报告为行业图谱的第一个系列——生物医药领域：CAR-T细胞疗法。CAR-T细胞疗法主要利用患者自身的免疫系统来攻击癌细胞，具有针对性强、治疗效果持久、副作用小等优势。CAR-T细胞制备的核心技术涉及到质粒、病毒、细胞三部分工艺，对制备所需的场所、 1感谢资本市场与公司金融研究中心的实习生付君君同学对本报告的助研工作。付君君同学是北京协和医学院2021级博士。 耗材、设备、人员等都有非常严格的要求。其中，CAR基因的导入是制备CAR-T的关键技术壁垒，所用到的病毒载体的效率与价格是CAR-T生产的关键限制步骤。最早进行CAR-T细胞治疗开发的三家公司：诺华、KitePharma以及JunoTherapeutics已经成为全球细胞治疗领域的领跑企业。中国的传奇生物、药明巨诺、科济药业等紧随其后，也积极研发CAR-T产品。截至2023年3月全球已有八款治疗血液瘤的CAR-T产品上市，疗效显著。但关于CAR-T技术的革新以及适应症的拓展，仍是各国生物医学领域企业的竞争之地。进一步提高CAR-T产品的疗效与安全性，弥补CAR-T治疗实体瘤的空白，成为了相关企业布局的主要方向。在学术领域，国内研究者的科研进展也主要集中在提高CAR-T产品的疗效与安全性及拓宽适应症上，很多研究成果进入了自创企业或企业合作的转化模式。 目录 一、概览1 二、CAR-T细胞疗法3 （一）CAR-T的概念3 （二）CAR的组成4 （三）CAR-T的发展历程6 （四）CAR-T的生产制备8 （五）CAR-T的产业链分析16 三、CAR-T市场规模分析17 （一）CAR-T的全球市场18 （二）CAR-T的国内市场21 四、CAR-T治疗血液瘤24 （一）全球已上市的CAR-T产品24 （二）国内重点企业针对血液瘤CAR-T的研发39 五、CAR-T在实体瘤领域的挑战及进展49 （一）CAR-T在实体瘤领域面临的挑战49 （二）CAR-T攻克实体瘤的可行策略51 （三）国内企业实体瘤CAR-T的研发进展56 六、国内CAR-T相关技术研发学者定位64 七、专业术语解析69 参考文献73 图表目录 图2-1CAR-T示意图4 图2-2CAR-T通过CAR结构识别肿瘤细胞4 图2-3CAR结构的组成5 图2-4CAR的发展历程6 图2-5CAR-T细胞治疗流程图9 图2-6CAR-T的产业链16 图3-1Kymriah和Yescarta全球逐年销售额19 图3-2全球CAR-T细胞疗法市场的历史及预测市场规模20 图3-3国内CAR-T细胞疗法市场的历史及预测市场规模21 图4-1Kymriah全球销售额28 图4-2Yescarta全球销售额31 图4-3Tecartus全球销售额33 图4-4药明巨诺产品管线40 图4-5传奇生物产品管线41 图4-6科济药业产品管线43 图4-7驯鹿医疗产品管线44 图4-8亘喜生物产品管线45 图4-9FasTCAR平台的技术优势46 图4-10TruUCAR平台的技术优势46 图4-11博生吉产品管线47 图4-12优卡迪生物产品管线48 图5-1靶向多种抗原提高CAR-T的特异性和安全性52 图5-2synNotch-CART提高了特异性53 图5-3阻断免疫检查点信号通路提高CAR-T的疗效54 图5-4共表达IL-12来提高CAR-T的疗效55 图5-5共表达CXCR5提高了CAR-T的转运和浸润能力56 图5-6CycloCAR示意图57 图5-7原启生物产品管线58 图5-8斯丹赛产品管线59 图5-9精准生物产品管线60 图5-10凯地医疗产品管线62 图5-11易慕峰产品管线63 表2-1不同代数CAR-T的组成及特点8 表2-2CAR-T生产过程中对环境洁净度级别的要求14 表2-3CAR-T生产过程中对操作人员的要求14 表2-4CAR-T生产过程中对物料管理的要求15 表3-1细胞治疗行业相关的文件政策23 表4-1全球已上市CAR-T产品汇总24 表4-2Kymriah相关的临床试验数据26 表4-3治疗弥漫性大B细胞淋的巴瘤CAR-T产品比较28 表4-4Yescarta相关的临床试验数据29 表4-5Tecartus相关的临床试验数据32 表4-6Breyanzi相关的临床试验数据33 表4-7Abecma相关的临床试验数据34 表4-8瑞基奥仑赛注射液相关的临床试验数据35 表4-9西达基奥仑赛注射液相关的临床试验数据36 表4-10已上市CAR-T产品的技术特点及技术来源37 表4-11国内进行血液瘤CAR-T研发的重点企业优势总结48 表5-1CAR-T治疗实体瘤的理想靶点51 表5-2国内进行实体瘤CAR-T研发的重点企业优势总结63 表6-1国内CAR-T研发的部分学者定位65 一、概览 近年，随着干细胞生物学、免疫学、分子技术、组织工程技术等科研成果的快速发展，细胞免疫治疗作为一种安全而有效的治疗手段，在临床治疗中的作用日益突出。2022年5月，中国国家发展改革委员会印发《“十四五”生物经济发展规划》，明确提出开展前沿生物技术创新，包括发展基因诊疗、干细胞治疗、免疫细胞治疗等新技术，强化产学研用协同联动，加快相关技术产品转化和临床应用，推动形成再生医学和精准医学治疗新模式。 此外，各国政府全面助力细胞疗法的发展，积极发布相关政策。以美国为例，早在2012年，美国就确定了生物经济的战略目标，发布了《国家生物经济蓝图》。2020年，美国确定了以生物制造为核心，从政策体系、技术创新、成果转化、基础设施、人才培养等方面推进生物经济战略，并发布了《美国生物经济：为灵活和竞争性的未来规划路线》。2022年9月，美国确定加速生物技术创新，启动了《国家生物技术和生物制造计划》。2023年3月，美国发布了 《美国生物技术和生物制造的明确目标》，重点提到了通过生物制造方式生产细胞疗法，侧重于增加“下一代”治疗的可及性：一是提高治疗效果，在5年内，扩大用于开发基于细胞治疗的技术，使 患者的细胞活性达到至少75%；二是扩大规模，在20年内扩大细 胞疗法的生产规模，并将细胞疗法的生产成本降低10倍。由此可见，细胞治疗领域因其高度精准化和个性化的优势，已成为未来人类医学发展的热门方向。 正在研发的诸多细胞疗法之中，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy，CAR-T)是一种非常有前途的细胞治疗方式。2012年，年仅7岁的艾米丽急性淋巴细胞白血病二次复发，传统的治疗手段毫无作用，艾米丽命悬一线，医生已束手无策。当时的艾米丽抱着试一试的想法，参加了诺华制药的一项CAR-T临床试验，没有想到这款药物使得艾米丽奇迹般地痊愈。CAR-T细胞疗法是一种新型的癌症治疗方法，它使用患者自身的免疫系统来攻击癌细胞，成功解决了传统癌症治疗方法所面临的问题，如治疗效果不佳、副作用大、易复发等问题。 2017年来自诺华的Kymriah、吉利德的Yescarta的2款CAR-T产品获批上市，标志着这一年是全球免疫细胞疗法的元年，CAR-T的临床商业化道路就此开启。截至2023年3月全球已有八款CAR-T产品获批上市，惠及数以万计肿瘤患者。目前上市的CAR-T产品均用于治疗血液瘤。从有效性来看，客观缓解率（Objectiveresponserate，ORR）和完全缓解(CompleteResponse，CR)都达到了较高的水平，即使在后线治疗的患者中疗效依然十分显著。但目前，实体瘤领域的CAR-T产品尚处于空白。与血液瘤相比，实体瘤CAR-T治疗因多种复杂因素，其实际临床疗效欠佳，整体进展缓慢，但最新研究及临床试验令人对实体瘤治疗领域充满期待。 CAR-T技术的革新以及适应症的拓展，是近年来各国生物医学领域科创企业的竞争之地。据ClinicalTrials官网显示，截至2023年2月7日，全球CAR-T治疗临床试验登记项目数量超800项，中国 以478项位于全球首位。其中临床居前的包括传奇生物、药明巨诺、科济药业等。在创新和临床应用方面，中美处于并跑状态，但中国在原始靶点创新与商业化方面上有待提升。 本图谱是基于最新的科学文献及行业报道进行的资料梳理和汇总。通过行业画像的模式，以技术流为着重点制作行业图谱，并辅以文字报告进行概述解析。本图谱主要梳理了CAR-T的结构组成和发展历程，提炼了当前CAR-T制备的行业技术壁垒，概述了全球上市的CAR-T产品在血液肿瘤方面的前沿进展，探讨了CAR-T细胞疗法在实体瘤领域面临的挑战以及最新的研发现状。最后，总结了国内学术领域研究者的主要科研进展和成果转化现状。 二、CAR-T细胞疗法 （一）CAR-T的概念 CAR-T（ChimericantigenreceptorTcell，嵌合抗原受体T细胞）是经过基因工程改造的能表达靶向特定抗原的嵌合受体的T细胞。T细胞是人体重要的免疫细胞，具备免疫功能，它的作用相当于人体内的“战士”，能够抵御和消灭“敌人”，如感染、肿瘤、外来异物等。而CAR-T呢，就是将体内的T细胞进行分离提取，通过基因工程技术，将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，使其拥有“超能力”，能够通过定位导航装置CAR来识别肿瘤细胞上的“标签”（特定的肿瘤抗原）来识别并消灭肿瘤细胞。 图2-1CAR-T示意图 CAR-T，是CAR和T细胞的组合。CAR，即嵌合抗原受体，是能识别“肿瘤标签”的嵌合分子。正常情况下，免疫细胞识别肿瘤细胞是一个复杂的过程，而狡猾的肿瘤细胞往往利用多种方法来逃脱免疫细胞的监察识别，这个过程我们称之为“免疫逃逸”。而CAR-T细胞主要是通过CAR受体识别肿瘤细胞的，因此可以在很大程度上避免肿瘤细胞的免疫逃逸。 图2-2CAR-T通过CAR结构识别肿瘤细胞 （二）CAR的组成 从CAR结构相对T细胞的位置来看，CAR主要由三部分组成，包括胞外结构域、跨膜结构域、以及胞内结构域。 图2-3CAR结构的组成 胞外结构域：指CAR结构伸出T细胞外的部分，主要由抗原识别结构域（scFv）和铰链区构成。抗原识别结构域是CAR能 特异性识别“肿瘤标签”的部位，通常由单克隆抗体演变而来，既保留了对肿瘤抗原的特异性，又增强了对肿瘤的穿透力。铰链区，就像铰链一样，一端连接着抗原识别结构域，另一端连接着CAR的跨膜结构域，增强了抗原识别结构域在空间位置上的灵活性。 跨膜结构域：指CAR横跨细胞膜的部位，主要功能是把胞内部 分和胞外部分连接起来，将CAR锚定在T细胞的膜上。大多数跨膜结构域来自天然蛋白，包括CD3ζ，CD4，CD8α或CD28。 胞内结构域：指CAR结构在细胞内的部分，主要功能是把抗原 识别结构域受到的刺激信号传递到细胞内，促进T细胞的进一 步活化。由共刺激结构域和信号转导结构域组成。共刺激结构域主要功能是协同刺激T细胞活化，使T细胞能更久的维持“战斗状态”，使T细胞持续增殖并释放细胞因子，主要包括CD28受体家族（CD28）或肿瘤坏死因子受体家族（4-1BB、OX40、CD27）等。信号传导结构域主要发挥信号转导功能，通常选用CD3ζ分子来激活CAR-T细胞。 （三）CAR-T的发展历程 CAR-T疗法自上世纪80年末由Gross等提出，至今已有30余年的发展历程。随着CAR胞内结构域改进，CAR-T技术不断迭代，是目前过继性T细胞治疗中发展最为成熟的技术之一。 图2-4CAR的发展历程 第一代CAR含有scFv、铰链