创新药周报：ADA2023年会GLP-1R靶点研发进展更新

www.hczq.com 证券研究报告 创新药周报20230625： ADA2023年会GLP-1R靶点研发进展更新 2023-06-25 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 肥胖成为现代人健康和外在的烦恼 随着科技进步和生活条件改善，富含脂肪和糖的高能量食品摄入持续增加，越来越多的工作形式为久坐的性质、交通方式的变化以及城市化加剧均使缺少体力活动问题加重，当前肥胖患者人数不断增加。据WHO统计，1975年以来，世界肥胖人数已增长近三倍。肥胖导致多种疾病的风险因素升高，如心血管疾病（主要是心脏病和中风）、糖尿病、肌肉骨骼疾病特别是骨关节炎，以及某些癌症，造成了沉重的疾病负担。据统计，当前全球肥胖症（Obesity）患者分别为6.5亿人，到2030年可能达到11.2亿人。 肥胖的诊断标准包括腰围（WC）、腰臀比（WHR）、腰围身高比（WHtR）、体质指数（BMI）等，其中BMI是国际上测量与诊断超重和肥胖使用最广泛的指标，其计算方法为体重（kg）/身高平方（m2）。WHO定义，BMI≥25时为超重，BMI≥30时为肥胖，该标准被美国、欧洲、日本、韩国等多国采用；中国定义，当BMI≥24时为超重，BMI≥28时为肥胖。 而当下“以瘦为美”的主流审美，更使得减肥成为大众消费需求。 ┃肥胖流行病学 ┃BMI指数是诊断是否肥胖的通用标准 类型 中国 WHO 肥胖 BMI>28 BMI>30 超重 28>BMI>24 30>BMI>25 正常 24>BMI>18.5 25>BMI>18.5 过轻 BMI<18.5 BMI<18.5 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。3 资料来源：WHO，辉瑞官网，华创证券 GLP-1R：最好的肥胖症和糖尿病治疗靶点 胰高血糖素样肽1（GLP-1）是一种多肽类激素，主要由肠道L细胞分泌。其受体GLP-1R在胰腺中主要表达在胰岛β细胞中，此外还广泛表达在胃、小肠、心脏、肾脏、肺及大脑等组织，结合GLP-1被激活后能够刺激胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，从而促进葡萄糖的代谢，降低血糖；此外，激活GLP-1R还能够延缓胃排空并抑制食欲。GLP-1R已成为治疗肥胖和2型糖尿病的重磅靶点。 天然的GLP-1半衰期短，仅有1-2分钟，因此基于GLP-1类似物的GLP-1R激动剂研发主要通过对多肽结构进行改造以延长半衰期。早期的GLP-1R激动剂通过皮下注射，随着诺和诺德研发的口服司美格鲁肽于2019年上市，为患者提供了更便捷的治疗选择，口服GLP-1R激动剂也成为新的研发方向。 ┃GLP-1的生理功能 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。4 资料来源：JurisJ.Meier,GLP-1receptoragonistsforindividualized treatmentoftype2diabetesmellitus，华创证券 已上市GLP-1RA 产品 用法 公司 美国获批 中国 艾塞那肽 1日2次 阿斯利康 2005 已上市 艾塞那肽微球 1周1次 阿斯利康 2012 已上市 利拉鲁肽 1日1次 诺和诺德 2009 已上市 利司那肽 1日1次 赛诺菲 2013 -- 阿必鲁肽 1周1次 GSK 2014（2017退市） -- 度拉糖肽 1周1次 礼来 2014 已上市 贝那鲁肽 1日3次 仁会生物 2016中国 已上市 司美格鲁肽 1周1次 诺和诺德 2017 已上市 聚乙二醇化洛塞那肽 1周1次 豪森药业 2019中国 已上市 替尔泊肽 1周1次 礼来 2022 已上市 GLP-1全球销售额已超过220亿美元 2022年全球GLP-1RA销售额已超过220亿美元，国内的销售额也近60亿元。 2023年美国糖尿病协会第83届大会于6月23日到26日在美国圣迭戈举行。作为糖尿病领域顶级学术盛宴之一，来自世界各地的众多专家学者齐聚探讨糖尿病新研究和治疗进展。在本次大会上，多项GLP-1新药公布了最新临床数据。 ┃全球GLP-1销售额（亿美元）┃中国GLP-1销售额（亿元） 艾塞那肽 度拉糖肽 艾塞那肽微球 司美格鲁肽-糖尿病 利拉鲁肽-降糖 司美格鲁肽-减肥 利拉鲁肽-减肥 司美格鲁肽-口服 阿必鲁肽 替尔泊肽 250 58.0 25.0 13.4 9.8 5.7 2.8 3.4 70 60 200 50 150 40 30 100 20 50 10 0 20092010201120122013201420152016201720182019202020212022 0 2016201720182019202020212022 礼来：口服小分子Orforglipron减重14.7% 证券研究报告 Orforglipron是礼来和中外制药合作研发的GLP-1RA口服小分子，目前已启动临床III期研究，本次公布了在超重和2型糖尿病患者中两项临床II期研究最新数据。 参与者的平均基线体重为240磅（109公斤）。在26周的主要终点，orforglipron（12mg、24mg、36mg或45mg）在所有剂量下均显示出统计学显著的剂量依赖性体重减轻，从8.6%（19.8磅或9.0kg）到12.6%（29.3磅或13.3kg）不等，而安慰剂组为2.0%（4.6磅或2.1kg）。服用orforglipron的患者体重在36周时继续下降，下降幅度从9.4%（21.6磅或9.8公斤）到14.7%（34.0磅或15.4公斤）不等，而安慰剂组为2.3%（5.3磅或2.4公斤）。所有四个测试剂量的orforglipron均达到了所有关键的次要终点，达到体重减轻≥5%的参与者比例分别为72%、90%、92%和90%，安慰剂组为24%；相比，体重减轻≥10%的参与者比例分别为47%、62%、75%和69%，安慰剂组为9%；BMI比基线降低3.4kg/m2、4.7kg/m2、5.0kg/m2和5.5kg/m2，安慰剂组为0.9kg/m2；腰围比基线减少9.6厘米、11.2厘米、10.6厘米和13.6厘米，而安慰剂组为4厘米。胃肠道副作用是最常见的不良事件，通常为轻度至中度，通常发生在剂量递增期。 另一项II期研究评估了orforglipron与安慰剂和度拉糖肽相比治疗2型糖尿病的疗效。数据发表在美国糖尿病协会第83届科学会议上，同时发表在《柳叶刀》上。该研究达到了其主要和次要终点，orforglipron在26周时实现了A1C和体重的显著降低，在26周时的A1C平均降低2.1%（平均基线为8.1%），而安慰剂和度拉糖肽分别为0.4%和1.1%；orforglipron在患有2型糖尿病的成年人中减轻体重达10.1kg（或22.3lb）（平均基线为100.3kg或221.1lb），而安慰剂组为2.2kg（或 4.9lb），度拉糖肽组为3.9kg（或8.6lb）。使用orforglipron后65%至96%的参与者在26周时A1C低于7.0%，而度拉糖肽组这一比例为64%，安慰剂组为24%。在orforglipron剂量大于3mg组中，18%-34%的参与者达到A1C低于5.7%。 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号7 资料来源：礼来官网，ADA2023，华创证券 礼来：GLP-1/GIP双受体激动剂替尔泊肽数据更新 证券研究报告 SURMOUNT-2是一项3期临床试验，评估了替尔泊肽（10mg和15mg）对肥胖或超重和2型糖尿病参与者的慢性体重管理的有效性和安全性。与安慰剂相比，替尔泊肽在两项评估中都达到了共同主要终点和所有关键次要终点，服用10mg替尔泊肽的患者平均体重减轻13.4%（29.8磅或13.5公斤），15mg组平均体重减轻15.7%（34.4磅或15.6公斤），而安慰剂为3.3%（7.0磅或3.2公斤）。替尔泊肽组81.6%（10mg）和86.4%（15mg）的人体重至少减轻了5%，而服用安慰剂组为30.5%。两种剂量的替西帕肽在治疗72周时达到了疗效评估的所有关键次要终点，包括：服用15mg替西帕肽的参与者体重减轻≥15%和≥20%的比例分别为51.8%和34.0%，而安慰剂组为2.6%和1.0%；A1C达到<5.7%的参与者百分比分别为55.3%（10mg）和50.2%（15mg），而安慰剂组为2.8%；腰围减少分别为11.2厘米（10mg）和13.8厘米（15mg），而安慰剂组为3.4厘米；空腹血糖降低分别为49.2mg/dL（10mg）和51.7mg/dL，安慰剂组为2.4mg/dL；替尔泊肽组相比安慰剂组对收缩压（-7.2mmHg对-1.0mmHg）、空腹甘油三酯（-28.6%对-5.8%）、高密度脂蛋白胆固醇（8.2%对1.1%）和非高密度脂素胆固醇（-6.6%对2.3%）的改善显著更大。 替西帕肽的总体安全性与先前报道的SURMOUNT和SURPASS试验一致，与批准用于治疗肥胖和超重的基于肠促胰岛素的疗法相似。最常见的不良事件是与胃肠道相关的，通常为轻度至中度，通常发生在剂量递增期。与安慰剂（6.3%[恶心]、8.9%[腹泻]、3.2%[呕吐]、4.1%[便秘]）相比，接受替西帕肽治疗的患者 （10mg和15mg）出现恶心（20.2%、21.9%）、腹泻（19.9%、21.5%）、呕吐（10.9%、13.2%）和便秘（8.0%、9.0%）的频率更高。 礼来已向FDA递交了慢性体重管理适应症的上市申请。 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号8 资料来源：礼来官网，ADA2023，华创证券 BI和ZealandPharma公布了GCG/GLP-1双受体激动剂survodutide（BI456906）在接受46周治疗、不伴有2型糖尿病的超重或肥胖受试者的最新数据。 II期研究包括两项分析：计划治疗分析（随机分组时分配的剂量，也是主要终点）和实际治疗分析（治疗结束时的剂量）。完成研究的4.8mg剂量组受试者（实际治疗分析）体重下降接近19%。计划治疗分析结果显示，随机分组至4.8mg剂量组的所有受试者体重下降接近15%。Survodutide治疗组受试者的体重下降趋势并未在第46周进入平台期，提示如延长治疗期，受试者体重可进一步下降。46周治疗期结束后，在接受survodutide治疗的两个最高剂量组中，高达40%的受试者体重下降至少20%，而安慰剂组中这一比例为0%。在survodutide4.8mg剂量组中，体重下降15%或更多的受试者比例为67%，而在安慰剂组中为4.3%。 接受survodutide治疗的受试者未出现非预期安全性或耐受性问题。Survodutide治疗组中，4.2%的受试者报告严重不良事件，而在安慰剂组中，这一比例为6.5%。两组受试者中，分别有24.6%和3.9%的受试者因不良事件而终止治疗，主要是剂量递增期发生的胃肠道不良事件。多数治疗终止由剂量快速递增期发生的不良事件引起。如剂量递增速度更为和缓，不良事件发生次数可能会下降。研究报告的不良事件与GLP-1受体激动剂这类药物的预期不良事件相似。 ┃BI456906临床II期数据 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号9 资料来源：医药魔方，辉瑞官网，华创证