2023ASCO新药开发机会分析

NextPharma®全球新药数据库：聚焦临床开发数据加速新药情报获取 管线产品检索 按技术、区域、作用机制的产品筛选 药品综述 药品/靶点联用检索 成熟、积极、消极靶点靶点图谱 靶点疾病开发图景 药物靶点 靶点热度 疾病 领域靶点热度分析 临床试验结果 基于方案、领域、靶点、治疗线的临床结果筛选 公司公司产品线搜索新闻、权益交易监控 企业类型筛选公司概览页 扫码申请数据库试用 •本报告中涉及到的主要数据均来自于NextPharma®全球新药数据库。如需了解数字背后的详细数据，请扫描左侧二维码申请查看&申请试用。 Jun2-6,2023 新药数据部2023.06.09 ASCO2023年会 会议披露了5761篇摘要，新药数据团队对相关内容进行整理并收录至转化医学、临床结果、新闻热点不同板块。 转化医学收录标准：(1)某个靶点的第1篇证明其有效的临床文献；(2)某个药物公开发表的第一篇临床文献 临床结果：增加新标签【ASCO2023】，已收录近600条临床结果数据 CONTENT 12023ASCO新药开发机会分析 •2023年ASCO会议中8个新药开发机会 2总结 •2023年ASCO会议新机会汇总 2023ASCO新药开发机会分析 01CDK2&CDK4 CDK2激活是CDK4/6抑制剂获得性耐药的主要原因，辉瑞公布CDK2选择性抑制剂在HR+乳腺癌初步临床结果积极 HR+乳腺癌占所有乳腺癌患者的60-70%,内分泌疗法（ET）是HR+BC患者的主要治疗方法，但大部分患者会发生耐药且几乎不可避免。靶向药物为ET耐药患者带来新治疗选择，CDK4/6抑制剂联合ET已成为无内脏危象的HR阳性乳腺癌的国际推荐治疗方案。 CDK2inhibitorPF-07104091NCT04553133Ph1/2a CDK4/6抑制剂可以延缓但不能阻止内分泌疗法获得性耐药，对于该联合方案治疗后出现疾病进展的患者，目前尚无统一的推荐方案。 •CIP/KIP表达缺失 •INK4过表达 •WEE1过表达 •FZR1缺失 •miRNA •RB缺失 •E2F扩增 •CDK扩增 •评估单药安全性及耐受性，PK及初步抗肿瘤活性 All：35人 既往系统治疗中位数=4 mBC组（29） CDK4/6i 29（100%） fulvestrant 25（86.2%） chemotherapy 21（72.4%） 表1试验入组情况 安全性 TEAEs97.1%(34) 恶心：77.1%;14.3%G3疲惫：45.7%;20.0%G3腹泻：48.6%;8.6%G3贫血：45.7%;8.6%G3呕吐：48.6%;2.9%G3 DLT：5例；MTD/单药RDE=300mgBID 有效性 All（32/35）:ORR9.4%(3)；SD25%(8)；mPFS3.5monthsmBC（29，全部接受过≥2LCDK4/6i+ET治疗）: ORR18.8%(3);SD=37.5%;mPFS3.5months 表2PF-07104091单药初步临床结果 图2PF-07104091结构 剂量扩展：PF-07104091单药治疗卵巢癌（CCNE1扩增），联用氟维司群治疗乳腺癌 其他：PF-07104091+PF-07220060(CDK4i)治疗转移性乳腺癌 图1CDK4/6抑制剂的耐药原因包括细胞周期特异性/非特异机制 数据来源：医药魔方-NextPharma®数据库；RB：视网膜母细胞瘤蛋白；RDE:推荐扩展剂量;MTD：最大耐受剂量；https://www.spandidos-publications.com/10.3892/ijmm.2022.5184#b34-ijmm-50-4-05184 01CDK2&CDK4 Pfizer高选择性CDK4抑制剂降低血液不良反应，在多种实体瘤中具备高治疗潜力，联用ET治疗HR+BC初步临床结果积极：ORR28.6% CDK4/6i最常见的不良反应是中性粒细胞减少，哌柏西利和瑞波西利出现比例最高，3-4级中性粒细胞减少的比例为60%-66%。 PF-07220060是目前进展最快的CDK4单靶点抑制剂，相较于palbociclib，对CDK4选择性提高10倍以上，提高治疗指数，临床中可以降低嗜中性白血球减少症发生率。在肺癌、结直肠癌、前列腺癌等多种实体瘤中具备治疗潜力。 CDK4inhibitorPF-07220060NCT04557449Ph1/2a 表3有效性数据 All（34） 既往系统治疗中位数=4.5 mBC组 CDK4/6i 26（100%） Palbociclib88% fulvestrant 19（73.1%） AI12（88.5%） （26） 化疗 20（76.9%） •评估单药及联用ET安全性及耐受性，PK/PD及初步抗肿瘤活性表1试验入组情况 Part1A 实体瘤（34） 单药 100–500mgBID Part1B HR+mBC（26） 联用letrozole联用fulvestrant 300/400mgBID Part1C 表2试验方案 Part1A TEAEs 中性粒细胞减少 47.1%；14.7G3 白细胞减少 35.3%5.9%G3 贫血 38.2%；8.8%G3 恶心 35.3%;2.9%G3 34 （100%） 腹泻 38.2%；5.9%G3 500mgBID无DLT Part1B+1C TEAEs25 腹泻 50.0%;0%G3 呕吐 38.5%;3.8%G3 （96.2%) 中性粒细胞减少 50.0%;15.4%G3 PF-07220060(400mg)+氟维司群DLT：1例；MTD/RDE=300mgBID 表4安全性数据（无＞3GAEs发生） •剂量扩展:PF-07220060联用ET治疗CDK4/6i治疗后进展或naïveHR+BC •联用CDK2抑制剂PF-07104091治疗乳腺癌，预防耐药 •联用KAT6A修饰剂PF-07248144治疗转移性乳腺癌 •联用enzalutamide治疗前列腺癌 •ebvaciclib：CDK2/4/6抑制剂，乳腺癌适应症终止开发1 •PF-07248144：KAT6A修饰剂，克服ET耐药 数据来源：医药魔方-NextPharma®数据库;RDE:推荐扩展剂量;AI：芳香化酶抑制剂；MTD：最大耐受剂量；LET：来曲唑；1：辉瑞CDK2/4/6抑制剂在2022年报中终止在转移性乳腺癌的研究 02CTLA4 新型pH敏感型抗体ONC-392在肿瘤环境发挥Treg定向清除作用，降低对正常组织免疫环境的影响 Anti-CTLA-4抗体的癌症治疗效果(CITE)是由于Treg的选择性耗竭，免疫治疗相关不良事件(irAE)可归因于CTLA-4失活。已获批的抗CTLA-4疗法面临毒性高和疗效欠佳两大问题，治疗窗狭窄限制了CTLA-4疗法的临床应用。 ONC-392设计思路 图1CTLA-4的两种作用机制解释 •机制1anti-CTLA4抗体阻断CTLA4与B7结合 •pH敏感抗体，pH<6.0时ONC-392与CTLA-4分离，CTLA-4循环至细胞表面，避免被溶酶体降解，以维持其在正常组织中的功能。 •IgG1-kappa亚型，具有较强的ADCC效应，肿瘤微环境中循环至细胞表面的CTLA-4进一步提高了抗体的结合数量，增强Tregs细胞的清除。 •机制2通过Fc段介导的ADCC和ADCP效应清除CTLA4高表达的Treg细胞 相比2011年伊匹木单抗在美获批上市，替西木单抗临床开发经历诸多失败，直到2022年才获批。这可能与抗体的ADCC效应有关，替西木单抗为ADCC作用弱的IgG2型抗体，而伊匹木单抗为ADCC作用较强的IgG1型抗体。 表1替西木单抗失败的临床试验 适应症 试验药品 治疗方案 临床登记号 黑素瘤 替西木单抗 一线 NCT00257205 间皮瘤 替西木单抗 二线/三线 NCT01843374 SCCHN 替西木单抗;度伐利尤单抗 二线 NCT02369874 NSCLC 替西木单抗;度伐利尤单抗 一线 NCT02453282 NSCLC 替西木单抗;度伐利尤单抗 一线 NCT02542293 尿路上皮癌 替西木单抗;度伐利尤单抗 一线 NCT02516241 数据来源：医药魔方-NextPharma®数据库；TrendsPharmacolSci.2020Jan;41(1):4–12.； 图2伊匹木单抗vs.ONC-392作用机制 02CTLA4 市售CTLA4产品尚不能单药治疗NSCLC，ONC-392单药治疗PD(L)1耐药NSCLC患者cORR达22.2%，为NSCLC患者带来新的治疗机会 2023年ASCO上,昂科免疫公布ONC-392单药治疗PD(L)1疗法进展的NSCLC患者的积极数据。ONC-392较伊匹木单抗（1-3mg/kg,4次）的使用剂量和使用次数均有提高，在保证安全性的同时增强了药物的治疗效果。此前FIH试验已确定RP2D=10mg/kg。 PRESERVE-001I/II期 入组：35人，无EGFR/ALK突变，PD(L)1疗法耐药的晚期/转移NSCLC 表1试验方案 有效性数据： 27例可评估，患者ORR为29.6%，cORR22.2%。生存期评估还在进行中 剂量扩展组：25人可评估。7例PR,10例SD 安全性数据： •剂量为10mg/kg时安全性及耐受性良好，≥3级TRAE的发生率为43% （15），常见不良反应包括：输注相关不良反应、胃肠道疾病（腹泻/结肠炎）、肌无力、AST/ALT升高或肝炎 表2TRAEs 目前，ONC-392已启动单药治疗PD(L)1疗法进展的NSCLC的III期临床试验（NCT05671510），探索更低的最优给药剂量。 BMS 百奥泰 BMS 表3二代CTLA-4抗体研发企业 试验组 治疗方案 人数 PartA 剂量递增 10mg/kg,Q3W 2 PartC-ARMI 剂量扩展 10mg/kg,then6mg/kg,Q3W 33 药物 技术路径 企业 BMS-986218 无岩藻糖化抗体，对FcγR的亲和力增强 BAT4706BMS-986249 无岩藻糖化抗体，对FcγR的亲和力增强；抗体掩蔽技术，肿瘤微环境激活 HBM4003 Fc突变，增强ADCC效应 AGEN1181XTX101 Fc突变，增强ADCC效应；抗体掩蔽技术，肿瘤微环境激活 ADG126 抗体掩蔽技术，肿瘤微环境激活 BA3017 和铂医药 Agenus s BioNTech获得ONC-392的全球权益，首付款高达2亿美元 斜体：inactive TRAEs(All) 26(74%) irAEs 19(54%） TRAEs(G3-4) 15(43%) irAEs(All) 12(34%) TRAEs导致的剂量中断 9（26%） TRAEs导致的停药 7（20%） TRAEs导致的剂量减少 1（3%） 数据来源：医药魔方-NextPharma®数据库；NCT04140526；https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/218831；BioNTech官网 03TIGIT TIGIT单抗tiragolumab联合阿替利珠单抗/贝伐珠单抗1L治疗肝细胞癌1/2期临床结果积极，即将开展大规模3期临床验证积极结果 •与atezo+bev相比，tiragolumab的加入使疾病进展和死亡风险显著降低，本次试验与IMbrave150入组患者基线标准不平衡。 混合对照组保守结果HR=0.49（0.24，0.85），激进结果HR=0.58（0.36，0.89），optimalfullmatchingPFS的HR值=0.72。 Morpheus-LiverPh1/2 入组标准：不可切除的