医药行业专题报告：全球抗体偶联物(ADC)市场研究

全球抗体偶联物（ADC）市场研究 中泰国际研究部 施佳丽（ScarlettShi）2024年2月5日 由于ADC兼具小分子药物的毒性及抗体类药物的靶向性，全球市场需求快速提升，研发管线中的优质产品成为行业巨头争相注资对象。 ADC药物上市20年来连接子、抗体、细胞毒性与载荷、偶联方式等关键技 术不断进步，疗效与安全性不断进步。 从近年上市的成功案例看，第一三共（4568JP）德曲妥珠单抗 （Enhertu）、辉瑞（PFEUS）旗下Seagen与武田药品（4502JP）的维布妥昔单抗（Adcetris）、罗氏药厂（RHHBYUS）注射用维泊妥珠单抗 （Polivy）主要靠改善连接子与毒素及开拓难治适应症等方法获得成功。 海外市场建议重点关注第一三共（4568JP）、武田药品（4502JP/TAKUS）、罗氏药厂（RHHBYUS）。 香港市场建议关注研发管线涉及ADC的龙头药企石药（1093HK）及翰森 （3692HK）。 抗体偶联物（ADC）需求广阔 全球主要ADC产品介绍 从成功案例观察ADC领域方向 日本及美国市场重点公司介绍 港股相关公司简介 抗体偶联物（ADC）市场需求快速增长，广受大型药企关注 图表.全球ADC市场规模（单位：十亿美元） 图表.2018-22年全球ADC授权交易 10 7.9 7 5.5 4.1 4 2.8 2 1 2018年 2019年 2020年 2021年 2022年 -2 交易次数（次）交易金额（十亿美元） 75 50 63 60 40 45 30 27.4 30 20 26 21 13.7 17 1510 8.18.1 7 00.80 2018年2019年2020年2021年2022年 来源：Frost&Sullivan，中泰国际研究部来源：Frost&Sullivan，中泰国际研究部 优质ADC产品广受全球医药行业巨头关注 图表.2023年至今全球ADC领域重大收购及合作事件 授权方 引进方 交易类型 交易总额（亿美元） 授权产品 2023年3月13日 Seagen 辉瑞（PFEUS) 收购 430 不适用 2023年10月19日 第一三共（4568JP) 默沙东（MRKUS) 合作协议 220 HER3ADC、B7-H3ADC和CDH6ADC 2023年11月30日 ImmunoGen（IMGNUS) 艾伯维（ABBVUS） 收购 101 不适用 2023年12月11日 百利天恒(688506CH) BMS（BMYUS) 合作协议 84 EGFR/HER3双抗ADC 2023年5月7日 百力司康 卫材（4523JP) 合作协议 20 HER2ADC 2023年12月20日 翰森制药（3692HK) GSK(GSKUS) 合作协议 17.1 B7-H3 2023年12月26日 LegoChem（141080KS) 强生（JNJUS) 合作协议 17.1 Trop-2ADC 2023年4月3日 映恩生物 Biontech(BNTXUS) 合作协议 16.7 HER2ADC、B7-H3ADC 2023年10月20日 翰森制药（3692HK) GSK(GSKUS) 合作协议 15.7 B7-H4ADC 2023年10月30日 恒瑞医药（600276CH） 默克集团（MRKUS) 合作协议 15.3 PARP+CLDN18.2ADC（选择权） 2024年1月1日 苏州宜联生物医药 罗氏药厂（RHHBYUS） 合作协议 5000万美元首付款和约10亿美元里程碑付款 YL211 抗体偶联物（ADC）结构及各部分作用 来源：Nature,中泰国际研究部 抗体偶联药物（AntibodyDrugConjugate，ADC），是通过连接子（Linker）将单抗（Antibody）和毒性药物小分子（Payload）偶联而成,被称为肿瘤治疗领域的“生物导弹”。由于ADC兼具单抗类药物（Antibody）的标靶性和毒性药物小分子（Payload）的强杀伤力，因此有望成为肿瘤药领域市场关注的新赛道。 图表.ADC药物结构及作用过程 来源：丁香园，中泰国际研究部 图表.全球ADC领域发展简史 来源：Nature,中泰国际研究部 分类 主要性能 抗体：使用较容易产生抗药性的鼠源单抗 第一代代表：Mylotarg 连接子：不可裂解靶点：靶点抗原癌细胞低表达偶联方式：随机偶联（赖氨酸偶联），脱靶毒性强，均一性差细胞毒性化合物：药效弱抗体：使用不容易产生抗药性的人源单抗 第二代代表：：Kadacyla 连接子：不可裂解或可裂解靶点：靶点抗原高表达偶联方式：随机偶联联(还原性半胱氨酸偶联），脱靶毒性高，均一性差细胞毒性化合物：药效较强抗体：使用不容易产生抗药性的人源单抗 第三代ADC 代表药：Enhertu 连接子：不可裂解或可裂解靶点：靶点抗原高表达偶联方式：定点偶联，均一性好细胞毒性化合物：药效较强 来源：丁香园，泰格医药（3347HK），中泰国际研究部 图表.ADC药物技术日趋成熟 抗体的选择：抗体的选择是ADC设计的起点，连接子与偶联技术是决定药物稳定性及毒性副作用的关键因素，细胞毒性药物。抗体选择方面，第二代与第三代药物由于在抗体方面使用人源单抗。人源化抗体拥有免疫原性低、亲和力高和半衰期长的特点，因此不容易产生抗药性，而且疗效与稳定性均较好。 连接子技术：近年上市的优质第二代与第三代药物通常使用了稳定性较强的可裂解连接子。可裂解连接子能在肿瘤细胞内快速分解并释放细胞毒性载荷，而且近年的新产品中可裂解连接子的稳定性已明显改善。优质新产品的连接子亲水性也有所改进，因此药物起效较快。 偶联方式逐渐采用定点偶联：传统ADC药物主要采取随机偶联，因此稳定性较差，但第三代新产品已转变为定点偶联，定点偶联技术能让抗体和小分子药物定点，定量偶联，均一性与稳定性较高。 细胞毒性载荷的杀伤力：细胞毒性载荷是ADCs的“弹头”或“有效载荷”。近年的新产品普遍使用亲水性较强的高效细胞毒性药物，而且亲水性也有所改进，因此杀伤力较强而且比较容易吸收。 10 来源：国家癌症中心，第一三共（4568HK）,中泰国际研究部 主要企业 上市时间 获批情况 抗体 靶点 连接技术 Payload(载荷) 有效负载类别 载荷行动（Payloadaction) 药物抗体比（DAR） 主要适应症 2022年销 售额 Mylotarg 辉瑞（PFEUS) 2000年 FDA/EMA/PMDA 鼠源单抗 CD33 不可裂解 Ozogamicin Calicheamicin DNA裂解 2-3 CD33阳性的急性髓细胞白血病 不适用 Adcetris Seagen/武田（4502JP) 2011年 FDA/EMA/PMDA/NMPA 人源单抗 CD30 可裂解 MMAE Auristatin 微管抑制剂 (Microtubuleinhibitor) 4 1）复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL），2）复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL），3）既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或蕈样真菌病（MF）。 武田收入 839亿日元 Kadcyla 罗氏（RHHBYUS) 2013年 FDA/EMA/PMDA/NMPA 人源单抗 HER21 不可裂解 DM1 Maytansinoid 微管抑制剂 (Microtubuleinhibitor) 3.5 HER2阳性乳腺癌 20.8亿瑞士 法郎 Besponsa 辉瑞（PFEUS) 2017年 FDA/EMA/PMDA 人源单抗 CD22 可裂解 Ozogamicin Calicheamicin DNA裂解 5-7 本品适用于复发性或难治性前体B细胞急性淋巴细胞性白血病（ALL）成年患者 不适用 Lumoxiti 阿斯利康（AZNUS) 2018年 FDA/EMA/PMDA 人源单抗 CD22 可裂解 MMAF Pseudomonasexotoxin Immunotoxin 不适用 既往已接受过至少2种系统疗法（包括嘌呤核苷类似物）治疗失败的复发性或难治性毛细胞白血病（HCL） 不适用 Polivy 罗氏（RHHBYUS) 2019年 FDA/PMDA 人源单抗 CD79b 可裂解 MMAE Auristatin 微管抑制剂 (Microtubuleinhibitor) 3.5 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL） 4.37亿瑞士 法郎 Padcev Seagen/安斯泰来（4503JP) 2019年 FDA 人源单抗 Nectin-4 可裂解 MMAE Auristatin 微管抑制剂 (Microtubuleinhibitor) 3.8 患有局部晚期或转移性泌尿道上皮癌的成人病人 不适用 Enhertu 第一三共（4568JP) 2019年 FDA/EMA/PMDA 人源单抗 HER2 可裂解 DXd Camptothecin TOP1抑制剂 7-8 乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌 2,584亿日 元 Trodelvy 吉利德（GILDUS) 2020年 FDA 人源单抗 Trop-2 可裂解 SN38 Camptothecin TOP1抑制剂 7.6 ，适用于治疗既往接受过至少2种转移性疾病疗法的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者 6.8亿美元 Blenrep GSK(GSKUS） 2020年 FDA/EMA 人源单抗 mc 不可裂解 MMAF Auristatin 微管抑制剂 (Microtubuleinhibitor) 4 发性骨髓瘤患者 1.18亿英镑 Akalux RakutenMedical 2020年 PMDA 人源单抗 EGFR 可裂解 IRDye700DX 不适用 1.3-3.8 头颈部癌症 不适用 Zynlonta ADCTherapeutics(ADCTUS) 2021年 人源单抗 CD20 PBDdimer (SG3199) DNA裂解 不适用 大B细胞淋巴瘤 不适用 爱地希 荣昌生物（9995HK) 2021年 NMPA 人源单抗 HER2 不适用 MMAE 不适用 不适用 4 胃癌、尿路上皮癌癌 约4亿人民币 Tivdak Genmab(GMABUS) 2021年 FDA 人源单抗 Tissue 可裂解 MMAE Auristatin 微管抑制剂 (Microtubuleinhibitor) 不适用 宫颈癌 不适用 Elahere ImmunoGen/华东医药（000963CH) 2022年 人源单抗 FRα 可裂解 DM4 不适用 不适用 不适用 铂耐药卵巢癌 不适用 1111 来源：Nature,Clinicaltrials,各公司，丁香园，中泰国际研究部^FDA、EMA、PMDA、NMDA分别为美国、欧洲、日本、中国国家药监局 由于靶点选择需要杀伤肿瘤细胞，因此抗原不应该存在于健康细胞上，因此靶点选择方面应特别注意特异性（如HER2） 靶点 选择技术要点 毒素 选择 稳定的连接子 图表.已上市ADC产品靶点分布 5 4 3 2 1 0 来源：Nature，中泰国际研究部 图表.已上市ADC产品毒素分布 •选择旁杀效应较强的毒素，以便毒素更容易扩散到临近细胞(如MMAE及Dxd) •对眼部及肝脏等主要器官伤害较小 •连接子不稳定会导致药物游离，导致抗体药物比 6 5 4 3 2 1 0 （DAR降低） 来源：中国药促会，第一三共（4568JP），中泰国际研究部 来源：Nature，中泰国际研究部 来源：Nature，中泰国际研究部 图表.ADC药物旁观者效应（BystanderEffect） 来源：第一三共（4568JP）,中泰国际研究部 早期产品的连接子技术由于稳定性较差导致药物DAR值相对较低 来源：第一三共（4568JP）,中泰国际研究部 成功案例：第一三共（4568