如何优化工艺参数来提高细胞毒性抗体偶联药物(ADC)的可放大性和生产可行性

该研报讨论了如何优化工艺参数来提高细胞毒性抗体偶联药物的可放大性和生产可行性。作者指出，生产是一个复杂且昂贵的过程，需要受过培训的科学家在具有挑战性和危险性的工艺条件下安全有效地操作，以符合良好生产规范的要求。约的项目被外包给合同开发和生产组织进行开发，因此选择一个在工艺开发方面具有广泛专业知识、并能够在从早期临床研究到商业化阶段提供材料的至关重要。生产的一种常见方法是半胱氨酸共轭法，它需要三个步骤。首先是还原反应，使巯基基团可用于与细胞毒性药物连接分子结合。其次是共轭步骤，将细胞毒性药物连接分子添加进去，最后是熄灭步骤，以防止任何不需要的副反应。这个过程通常会产生一系列，其药物与抗体比例（）可以从变化到高达。这个生产过程使得下游处理特别困难，因为它涉及试图去除未反应的细胞毒性药物和工艺杂质，同时又要保持的关键质量属性（），如高单体纯度和最佳的种类。因此，即使在实验室规模上，开发生产和纯化工艺也非常重要，需要考虑如何控制的关键质量属性（），同时采用适用于环境的高效且可扩展的纯化技术以及分析工具箱。在生产规模上，纯化必须遵循强大且符合监管指南的安全程序。该过程还必须按照特定且常常具有挑战性的时间表运作，例如在成功提交新药临床研究申请后，必须及时提供足够的临床级材料，以在首次人体试验中生成安全性和疗效数据。开发这样的连接和纯化工艺的起点是确定哪些工艺条件的优化将有助于从实验室规模放大到生产规模。以下案例研究详细介绍了选择哪些工艺条件和方案作为优化目标，以及评估这些参数所提供的生产和纯化的改进结果。