2023年中国单克隆抗体药物行业词条报告

2023年中国单克隆抗体药物行业词条报告 作者：王子姝 行业：头豹分类/制造业/医药制造业/生物制品制造/抗体类药物港股分类法/消费品制造/医疗保健关键词:单克隆抗体药、生物药 摘要：单克隆抗体（简称单抗），是指由单一B淋巴细胞克隆产生的，仅针对某一特定抗原表位（抗原决定簇）的抗体。过去五年，中国单克隆抗体药物行业发展迅速。2018年单抗药物销售额占全球生物药市场比重高达55.3%。2020年全球销售额的前二十的药品中，13个生物药中单抗占据9席，单抗是当前全球制药市场中最重要的细分领域之一。同时中国单克隆抗体药物行业迎来迅速发展时期，弗若斯特沙利文数据显示，中国单克隆抗体市场规模将以48.8%的年复合增长率持续增长，至2022年市场规模将达到1,102亿元。预计在2030年单克隆抗体市场规模达到3,678亿元。 1.单克隆抗体药物行业定义 单克隆抗体（简称单抗），是指由单一B淋巴细胞克隆产生的，仅针对某一特定抗原表位（抗原决定簇）的抗体。不同于常规抗体，单抗具有理化性状高度均一、生物活性单一、与抗原结合的特异性强、便于研究者处理和质量控制等特性。此外，由于合成制备相对容易，单克隆抗体在现代生物学和医学领域方面得到广泛的应用。单克隆抗体通常以一个“Y”字形结构的存在，每个“Y”字形单体由4条多肽链组成，其中包含两条相同的重链和两条相同的轻链。轻链和重链通过多肽链末端的二硫键相连接，由它们的分子量大小来命名。整个“Y”字形结构分为恒定区和可变区。其中，顶端为可变区，是抗原特异性结合的部位。下半部分为恒定区，对于同种物种来说，在不同抗体分子中氨基酸序列近乎相同。 2.单克隆抗体药物行业分类 单克隆抗体按照制备技术的发展，可分为鼠源性单克隆抗体、嵌合性单克隆抗体、人源化单克隆抗体和全人源单克隆抗体四类。 类型名称 类型说明 鼠源单克隆抗体 最早期制备的单克隆抗体，主要通过杂交瘤技术，将具有合成、分泌特异性抗体能力的B淋巴细胞和小鼠骨髓瘤细胞进行融合，形成既能像骨髓瘤细胞一样不断无限分裂，同时具备合成特异性抗体的杂交瘤细胞系，合成的特异性抗体即为单克隆抗体。 嵌合单克隆抗体 由于人体90%针对鼠源性单克隆抗体的免疫反应是通过单抗的恒定区来识别进行的，因此将鼠源性单克隆抗体的可变区与人抗体的恒定区相组合形成嵌合体，在保证单抗特异性的同时，可以大大减少了人体免疫系统产生的人抗鼠抗体的情况，保障了存活单抗在人体内的有效性。 人源化单克隆抗体 为最大程度减少人抗鼠抗体的产生，通过计算机分子模拟等手段，在保证抗原结合的特异性的前提下，将单抗可变区中互补决定区上的部分鼠源片段进行替换，形成非人氨基酸序列含量约5%左右的人源化单克隆抗体。 全人源单克隆抗体 全人源化单克隆抗体则依赖转基因技术，将人类编码抗体的基因转移至基因工程改造的抗体基因缺失动物中，使动物表达产生人类抗体，达到抗体完全人源化的目的，解决制备工艺复杂的问题。 单克隆抗体药物行业特征 3. 截至2022年6月26日，中国已有三款国产新的PD-1单抗（由康方生物/中国生物制药、誉衡药业、复宏汉霖）以及两款新的PD-L1单抗（由先声药业/康宁杰瑞/思路迪、基石药业）获批上市。此外还有多个既往获批PD-1/PD-L1单抗的新适应症获批。 研发技术引领发展 每次行业突破性发展都是由于抗体研发技术的进步 杂交瘤技术推动鼠源单抗的研发，CDR移植技术与SDR移植技术促进嵌合单抗与人源化单抗；噬菌体表面展示技术与核糖体展示技术等基因工程技术促进了完全人源化单抗的研发。技术研发依然是单抗行业的第一发展力。 技术密集型行业 单抗药物属于技术密集型产业 单抗行业属于技术密集型产业，研发门槛较高。单抗作为载体要把小分子药物运输到目标细胞中，再将药物释放到对应的靶点上，这种特异性便对研发技术很高。 应用领域广泛 人源化比例逐渐提高，应用领域扩大 随着技术突破，人源比例上升。不良反应在逐步减少，药效随之增强。其次ADC与双抗等技术的发展促进，拓宽了单抗的发展趋势，使其能更加广泛应用于肿瘤病症。 4.单克隆抗体药物发展历程 中国生物制药产业基础薄弱，医疗科研实力与美国等发达国家存在数十年差距；加之生物药研发耗资巨大，面临较大的研发失败风险，故现阶段中国在研的单抗药物绝大多数属于生物类似药。后者是指与一种已经批准的生物原研药在质量、安全性和效力方面均相似的生物治疗产品。沙利文数据显示，2017年全球十大畅销药榜单 中，6款为单抗药物。这6款单抗药物的销售合计为562亿美元，占全球单抗市场的52.6%。具体而言，修美乐为全球第一大畅销药，销售额达189亿美元；恩利以82亿美元位列全球第二，紧随其后的是类克、美罗华、赫赛汀及安维汀。原研药凭借先发优势在国际市场取得了亮眼的成绩，伴随第一批原研药的专利保护期陆续失效及生物类似药的研发速度加快，以上6款单抗药物即将面临着日趋激烈的市场竞争。 开始时间：1978结束时间：1989阶段：萌芽期 行业动态：武汉生物制品研究所的史良如和谢毓晋教授首次将“monoclonalantibody”翻译为单克隆抗体，并开始学习研究单克隆抗体技术。其后，史良如专程赶赴德国进行进一步深造学习，单抗技术发明者Kohler亦于1984年访问武汉生物制品研究所。至此，中国单克隆抗体技术逐渐开始稳步发展。 行业影响/ 阶段特征：中国单克隆抗体药物行业发展初期，主要以技术的学习和转化为主。 开始时间：1990结束时间：2010阶段：启动期 行业动态：技术研发方面，伴随着基因工程技术的发展和普及，许多中国实验室开始逐步开展了包括研制嵌合性单克隆抗体、单链抗体、双特异性抗体和其他小分子抗体的计划。抗人CD3人-鼠嵌合体、噬菌体抗体库成功构建表达等突破性的研究成果，先后出炉。产业化方面，武汉生物制品研究所研制的中国首个单抗药物，注射用抗人T细胞CD3鼠单抗在1999年成功实现上市，标志中国单克隆抗体药物产业化进程的序幕正式拉开。 行业影响/ 阶段特征：这一阶段，中国单克隆抗体药物行业的技术研究不断深入，同时部分单克隆抗体药物成功实现产业化上市。 开始时间：2010结束时间：2022阶段：高速发展期 行业动态：原国家食品药品监督管理总局发布《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》等监管审评政策，有关创新药物和生物药物从研发到上市的整套鼓励政策随之建立。此外，单克隆抗体凭借其优异治疗效果，以及肿瘤等疾病巨大的市场需求，备受企业的青睐，包括三生国健、百泰生物、康弘药业、海正药业在内的多家企业相继有抗体药物品种获准上市。未来，伴随着鼓励政策的持续实施以及中国药企研发投入的不断增加，中国单克隆抗体药物与国际先进水平之间的差距将不断缩减，行业整体竞争力有望提升。 行业影响/ 阶段特征：这一阶段，中国单克隆抗体药物行业迎来了高速发展的时期。国家对于单克隆药物的研发愈发重视，先后将单抗药物列入国家863计划和国家重点攻关项目，鼓励研发投入。虽然目前中国单克隆抗体药物的研发整体仍落后于国际医药巨头，市场上仍是以进口产品为主，占比约为80%。 5.单克隆抗体药物产业链分析 单克隆抗体属于技术密集型行业，企业准入门槛高，研发与生产都需要较高的投入，中国产能较为紧张。行业的上游原材料主要是试剂与耗材，试剂主要包括培养基、氯化钠、磷酸盐等，耗材主要包括细胞培养瓶、移液管、枪头、离心管、层析填料等等。上游原材料供应商多，进口厂商更易受到业内人士欢迎，市场处于充分竞争的状态。产业链下游需求市场是医院和患者。其次新药研发失败的风险较高，因此单抗药品的稀缺性决定了其价格高昂。下游对中游的议价能力很低，下游的患者们更关注企业的研发进度、临床实验的表现以及药品上市后的治疗诊断效果。行业的技术水平与产能规模将直接影响上市抗体的成本与盈利。 抗体产业关键技术主要包含三个方面，分别是工程细胞的构建、细胞大规模培养工艺开发以及大剂量重组蛋白纯化与质控。具有产业化价值的“工程细胞系”是能够正确表达重组抗体的细胞系，需具备“生长能力强，表达水平高、遗传稳定性”等特性。国内目前抗体表达重组抗体的细胞系水平普遍偏低，其根本原因在于细胞系生产能力的不足。在细胞大规模培养工艺开放方面，国际上重组抗体的制备主要采用动物细胞培养工艺，大型制药企业的培养规模超过二十万升，如Amgen公司200,000L，Genentech公司250,000L等，中国重组抗体流加培养规模不超过万升，灌注培养规模不超过千升。如中信国健3,000L。流加培养模式是目前重组抗体生产的主流方式，其配套反应器多为搅拌罐和气升罐。流加培养存在营养物质消耗、代谢废物积累，以及产品质量不稳定等问题，因此其工艺优化集中在基础培养基、流加培养基以及流加策略上。灌注培养模式需使用细胞截留需特殊装置(如旋转滤器、倾斜沉降装置、超声截留装置等)，这就限制了其工艺的可操作性和放大性。但此培养模式下，细胞密度、蛋白产量可较流加模式提高数倍。另外，大剂量重组蛋白的纯化与质控是关键技术的最后一环，年销售额过亿美元的单抗药物，往往需要年产百公斤级重组蛋白的产能做支撑。随着产业上游培养规模、抗体产率的提高，下游纯化环境的处理能力成为限制产能的“瓶颈”。纯化环节介质的成本占据抗体药物的生产成本的70%以上。规模、成本上的压力使得业内普遍认为:未来下游纯化将是制约抗体行业扩大产能的主要因素， 上游环节 上游说明 上游参与方 试剂和耗材的供应商 原材料主要包括试剂和耗材，上游的供应商较多。产品主要分为进口与国产，其中进口 上海罗氏制药有限公司、因美纳（中国） 试剂和耗材供应商代表包括因美纳、罗氏、赛默飞。国产供应商企业主要包括华大基 科学器材有限公司杭州分公司、北京贝瑞 因、贝瑞基因及达安基因。相较于国产试剂及耗材，进口产品更受市场欢迎。 和康生物技术有限公司、上海康顺生物工程有限公司经营部、上海乐纯生物技术有限公司、上海奥浦迈生物科技股份有限公司、北京义翘神州科技股份有限公司、南京诺唯赞生物科技股份有限公司、艾米能斯（苏州）生物技术有限公司 中游环节 中游说明 中游参与方 单抗药物的研发与生产 抗体产业关键技术主要分为工程细胞的构建、细胞大规模培养工艺开发以及大剂量重组 中信国科（海南）健康产业有限公司、浙 蛋白纯化与质控。国际上重组抗体的制备主要采用动物细胞培养工艺，大型制药企业的 江海正药业股份有限公司、成都康弘药业 培养规模超过二十万升，如Amgen公司200,000L，Genentech公司250,000L等，中国 集团股份有限公司、百济神州（北京）生 重组抗体流加培养规模不超过万升，灌注培养规模不超过千升。此外，随着产业上游培 物科技有限公司、信达生物制药（苏州） 养规模、抗体产率的提高，下游纯化环境的处理能力成为限制产能的“瓶颈”。纯化环节 有限公司、上海君实生物医药科技股份有 介质的成本占据抗体药物的生产成本的70%以上。规模、成本上的压力使得业内普遍认 限公司、江苏先声药业有限公司、基石药 为:未来下游纯化将是制约抗体行业扩大产能的主要因素。中国自主研发的六种抗体药 业（苏州）有限公司、上海复宏汉霖生物 物，以鼠源、嵌合、人源化为主，多集中在少数靶点上(TNF、EGFR，CD25等)。这 技术股份有限公司、德琪（浙江）医药科 就意味着相同临床适应症上，将面临国内外不同厂家的品种竞争。行业的技术水平与产 技有限公司、安徽安科生物工程（集团） 能规模将直接影响上市抗体的成本与盈利。中国抗体行业普遍存在着细胞系表达水平 股份有限公司、百泰生物药业有限公司 低，培养规模小、纯化能力不够等技术问题。 下游环节 下游说明 下游参与方 需求终端 下游需求端主要是医院，终端用户是患者。抗体药物定价通常比较高，但鉴于其作用机 北京大学第三医院、北京肿瘤医院、咸阳 制的特异性以及国内品种的稀缺性，价格高昂。自2019年慈善药物赠药政策正式出台， 肿瘤医院、海南省肿瘤医院（海南省肿瘤 单抗药物列入“赠药”援助计划，并进入“医保”，