管线步入兑现期，国际化进程顺利

创新能力已验证，商业化阶段产品有望持续放量：和黄医药成立于2000年，是国内少数已成功步入商业化阶段的创新型生物医药公司。截至目前，公司共有12款药品先后进入临床阶段，其中呋喹替尼、索凡替尼、赛沃替尼已被国家药品监督管理局批准上市，他泽司他获批于海南先行区使用。呋喹替尼、索凡替尼、赛沃替尼均已成功纳入医保，公司积极拓展已上市药品的适应症范围，临床进度处于领先位置，产品销售有望持续放量。 呋喹替尼成功出海，国际化进程顺利：呋喹替尼的全球多中心试验FRESCO-2达到临床终点，mOS、mPFS分别达到 7.4m 、 3.7m 。凭借着优异数据，公司于2023年1月与武田制药达成11.3亿美元的授出交易，包括4亿美元首付款和7.3亿美元里程碑付款。公司已向美国FDA提交新药上市申请，预计欧洲和日本的上市许可申请于2023年递交。公司坚持探索索凡替尼出海路径，积极尝试BD的可能性，索凡替尼的日本桥接研究接近尾声，有望今年向日本药品和医疗器械局报产。 管线步入兑现期，布局血液瘤与自免领域：3款核心资产（呋喹替尼、索凡替尼、赛沃替尼）的逾10项研究逐步进入临床后期，公司预计3年内提交上市申请，逐步拓展适应症范围。公司布局血液瘤与自免领域，索乐匹尼布用于2L治疗免疫性血小板减少症和安迪利塞用于3L治疗滤泡性淋巴瘤均已完成注册性临床的患者入组，预计2023年下半年报产，他泽司他的国内桥接试验正在进行时，预计最早2024年向NMPA申请上市。 投资建议：随着管线步入兑现期以及药品出海，公司业绩有望进入加速期。 我们预计2023-2025年收入分别为7.8/8.0/9.6亿美元。首次覆盖，给予“增持”评级。 风险提示：临床试验进度及结果存在不确定性的风险、药品获批存在不确定性的风险、药品销售不及预期的风险、政策不确定性的风险等。 1公司简介：产品管线丰富，商业化成果显著 1.1基本概况：成立二十余载，致力于满足全球未决医疗需求 和黄医药成立于2000年，是中国少数拥自有药物发现引擎且成功步入商业化阶段的创新型生物医药公司。背靠强大的研发团队，公司致力于通过开发创新型药物以满足全球患者的未决医疗需求。 图1.公司发展历程 1.2管理层及股东情况 管理层学术背景深厚，人员稳定。公司首席执行官及首席科学官苏慰国博士，1982年在复旦大学取得化学理学学士学位后赴美修研，博士、博士后师从哈佛大学诺贝尔奖得主E.J.Corey教授，后任职于辉瑞公司美国研发部门。公司首席运营官安凯伦为一名注册医生，拥有内科和药学高级资格，曾于阿斯利康任职24年，担任高级医疗、监管注册、药物警戒、研发和商业化的副总裁职务，在药物商业化领域有资深的实践经历。研发负责人及首席医学官石明博士、药物科学负责人吴振平博士曾在诺华、辉瑞等全球领先制药公司任职，拥有丰富的肿瘤/血液病产品的研制经验。公司高级管理团队稳定，5位执行管理委员会成员中有3位于公司任职超过15年。 表1.公司高级管理层介绍 公司股权结构较为稳定。截至2023年3月15日，公众股东及公司董事分别持股达59.63%、1.90%，长江和记实业有限公司（长江和记实业）持股比例达38.47%，为公司第一大股东。长江和记实业持股数量稳定，据Wind显示，长江和记实业自2019年9月30日起持股数量无变化。 图2.公司股权架构图 1.3业务基本情况 收入呈长期增长趋势，已上市产品快速放量。2022年公司实现收入4.3亿美元，同比增长19.7%，主要受益于已上市的3款产品的放量。呋喹替尼（商品名：爱优特）、索凡替尼（商品名：苏泰达）和赛沃替尼（商品名：沃瑞沙）分别贡献收入93.5、32.3、41.2百万美元。 图3.收入长期维持增长（百万美元） 图4.已上市产品快速放量（百万美元） 研发投入持续增加，产品管线丰富。公司重视研发创新，研发费用逐年走高，从2018年的1.1亿美元上升至2022年的3.9亿美元，年复合增长率为35.7％。凭借公司强劲的研发实力以及公司对研发的重视程度。截至目前，公司共有12种创新肿瘤药正在全球开展临床研究，其中4款产品已成功在国内获批上市（包括于海南先行区上市的他泽司他）。 图5.研发费用逐年走高（百万美元） 2呋喹替尼：差异化凸显，出海进程顺利 2.1VEGFR疗法市场广阔，呋喹替尼高度差异化 血管生成在肿瘤生长、进展和转移中起着关键作用，这一过程由血管内皮生长因子（VEGF）家族成员和相应受体（VEGFR）调节。抑制VEGF/VEGFR信号通路可以阻止血管在肿瘤周围生长，从而使肿瘤缺乏迅速生长所需的营养及氧气，达到肿瘤治疗的作用。VEGFR抑制剂在全球范围内广受医患认可。据弗若斯特沙利文估计，2020年VEGFR疗法全球市场规模达到200亿美元，预计2030年市场规模将超500亿美元。 图6.2030年VEGFR疗法全球市场规模或超500亿美元（十亿美元） 呋喹替尼主要作用的靶点是VEGFR激酶家族VEGFR1/2/3，其可抑制VEGFR激酶的活性，抑制VEGFR2/3的磷酸化从而达到抑制内皮细胞的增殖及管腔形成的目的。在组织水平上观察，呋喹替尼可明显抑制鸡胚绒毛尿囊膜模型新生微血管的形成。呋喹替尼对VEGFR 3的选择性较非VEGFR激酶强约250倍，高度选择性的特性使其产生更少脱靶毒性。 图7.呋喹替尼靶向VEGFR1/2/3 2.23L结直肠癌率先获批，竞争格局良好 我国结直肠癌发病人数快速增长，防治形势严峻。根据全球疾病负担（GBD）数据库统计，2019年全球结直肠癌发病人数高达216.6万人，其中国内发病人数约为60.8万，占2019年全球总发病人数的28.1%。 图8.全球/中国结直肠癌发病人数（万人） 面对国内庞大的3L结直肠癌人群，国内治疗手段相对匮乏。据弗若斯特沙利文估计，在中国所有结直肠癌患者中，3L治疗比例约15%，患者的中位五年总生存率仅为10.0%。目前，国内3L治疗结直肠癌主要以提升患者生存质量以及长期生存获益为目标，以抗VEGFR、抗EGFR、化疗为主，存在未决的医疗需求。 表2.3L结直肠癌指南推荐治疗选择 呋喹替尼单药在3L治疗结直肠癌中，临床价值已凸显。FRESCO研究是一项在中国开展的随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床研究，用于评估呋喹替尼治疗2L标准化疗失败的转移性结直肠癌患者（mCRC）的疗效和安全性。实验结果验证呋喹替尼在国内人群中的临床价值，mOS、mPFS分别达到9 .3m 、3. 7m 。 基于优异的临床数据，呋喹替尼于2018年9月被国家药品监督管理局（NMPA）批准上市用于单药治疗3L治疗结直肠癌。在非头对头与竞品的比较中，呋喹替尼可带来更好的PFS获益。安全性方面，瑞戈非尼因肝毒性问题被FDA要求在药品说明书上添加黑框警告，TAS-102也有重度骨髓抑制的问题；用药剂量方面，瑞戈非尼推荐剂量为每日160mg，呋喹替尼则为每日5mg。 表3.单药3L结直肠癌治疗非头对头疗效比较 图9.瑞戈非尼肝毒性黑框警告 联用免疫治疗，提升治疗效果。一项对郑州大学第一附属医院从2020年6月至2022年3月收治mCRC的回顾性研究显示，研究共收集75例mCRC患者的临床资料，实验组分为PD-1抑制剂联合呋喹替尼组（n=47）和呋喹替尼单药组（n=28）。 呋喹替尼联合免疫治疗的ORR、DCR、mPFS从单药的7.1%、67.9%、4 .5m 分别提升至14.9%、89.4%、6 .4m 。安全性方面，联合组除有较高的甲状腺功能减退发生率，其余不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。相比单药，呋喹联合免疫治疗在不影响后线患者生存质量的情况下，有极大的可能性可延长患者的生存期。公司正积极推进联合免疫治疗的临床方案，呋喹替尼联合替雷利珠单抗/信迪利单抗用于治疗结直肠癌的研究均已推进至临床II期。 表4.呋喹替尼联合免疫疗法在疗效上带来极大提升 2.32L胃癌达到临床终点，3年内提交多项新适应症补充申请 国内胃癌患病人群庞大，后线治疗手段有限。根据WHO数据显示，全球每年胃癌新发人数高达109万，其中中国患者约占44%。2L胃癌治疗方案有限，以紫杉醇、多西他赛、伊立替康等化疗为主；无论HER2表达水平，抗血管生成+化疗治疗方案都已成为2L胃癌的最佳可选方案之一，雷莫西尤（VEGFR2）单抗+紫杉醇已进入《2022版CSCO胃癌诊疗指南》。 表5.2L胃癌指南推荐治疗选择 呋喹替尼+紫杉醇临床价值得到初步验证。RAINBOW-Asia研究共入组440位一线接受化疗（铂类+氟尿嘧啶类±蒽环类）后疾病进展的胃癌患者，随机接受雷莫西尤单抗联合紫杉醇（n=294）或安慰剂联合紫杉醇（n=146）治疗。试验组的mPFS和mOS分别达到4 .1m （vs 3.2m ，HR=0.765）、 8.7m （vs 7.9m ，HR=0.743）。安全性良好，不良反应均以化疗毒性为主，与抗血管治疗相关的高血压发生率并没有显著增加。呋喹替尼联合紫杉醇的临床Ib/II期的mPFS和mOS分别达到4. 0m 和8 .5m 。 III期临床试验阳性，2L胃癌已提交新适应症上市申请。FRUTIGA研究是一项随机双盲的III期临床试验，共入组703名中国患者，以1:1的比例分别接受呋喹替尼和紫杉醇联合疗法或安慰剂加紫杉醇治疗。据公司公告显示，FRUTIGA研究取得了阳性结果，PFS达到终点；mOS观察到改善，但按照预设的统计计划未取得统计学显著性；次要终点（ORR、DCR和DoR）亦均观察到具有统计学意义的显著改善。基于阳性结果，公司已于2023年4月提交2L胃癌的新适应症补充申请。 表6.抗血管生成+紫衫醇已显示卓越的治疗效果 公司努力拓展适应症范围，目前正在开发包括子宫内膜癌、肾细胞癌、乳癌、宫颈癌、非小细胞肺癌等适应症。其中，2L子宫内膜癌以ORR为主要终点的II期注册性临床已于2021年10月完成首例患者入组，我们预计公司2024年提交新适应症补充申请；2L肾细胞癌以PFS为主要终点的注册性临床已于2022年10月完成首例患者入组，我们预计公司最快2025年提交新适应症补充申请。 表7.呋喹替尼研究管线汇总 2.4海外授权交易金额达11.3亿美元，多国报产进行时 全球多中心临床数据优异，与武田制药达成海外授权。FRESCO-2是呋喹替尼一项全球进行的随机、双盲、安慰剂对照的针对3L以上结直肠癌的III期临床研究。 根据公司在2022ESMO披露的数据显示，mOS、mPFS分别达到 7.4m 、3. 7m 。优秀的临床数据为呋喹替尼的出海打下坚实的基础。2023年1月，公司与武田制药达成呋喹替尼中国地区以外开发及商业化协议，协议约定了11.3亿美元的总交易金额，其中包括4亿美元的首付款和7.3亿美元的潜在里程碑付款。截至目前，公司已向美国FDA提交新药上市申请，预计欧洲和日本的上市许可申请于2023年年内完成递交。 3索凡替尼：治疗神经内分泌肿瘤的Best-in-Class 3.1神经内分泌肿瘤诊疗复杂，远期全球市场空间超200亿美元 神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，具有神经内分泌分化并表达神经内分泌标志物的特性。根据激素分泌及产生激素相关症状，神经内分泌肿瘤可分为功能性和非功能性；根据发病部位，可分为胰腺神经内分泌肿瘤（p-NEN）和非胰腺神经内分泌肿瘤（ep-NEN）；根据分化程度，又可区分为神经内分泌瘤（neuroendocrine tumour，NET）和神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。 表8.功能性神经内分泌肿瘤的诊断规范 表9.NEN根据分化程度可分为NET和NEC NET可起源于全身各个部位且患者症状与体征各异，需各科室联动，临床误诊率高，导致患者确诊时往往已到晚期。近些年，得益于全球内镜和生物标志物等诊断技术的进步以及各国治疗指