北交所新股申购报告：HPV疫苗国产新势力，抓住东亚病毒与男性适应症

三大核心管线：三价HPV疫苗、九价HPV疫苗（男、女性适应症） 康乐卫士成立于2008年，目前有十款在研疫苗，其中以三价、九价HPV疫苗作为核心，分别将于2026年与2028年左右上市。三价HPV疫苗采取性价比战略，针对东亚感染特性将宫颈癌预防比率从70%提升至78%，与同属低价次二价、四价疫苗竞争。九价女性HPV疫苗研发进度属国内第一梯队，争做国产替代先行者，产品效力与默沙东无明显差异。男性尚无疫苗获批。 HPV市场：预计2025年保守估计230亿，乐观值400亿；2031年达600亿HPV疫苗市场规模主要由（1）接种人数、（2）接种率和（3）价格等参数相乘计算得出，2017-2020年，中国HPV疫苗市场规模从9.4亿元增长至135.6亿元，年均复合增长率达143.43%。目前已上市五款疫苗中默沙东占据90%市场份额，万泰生物则在低价次市场成长性较高。较快增长期在2026年，而在此之前多方各持平台期或稳步上行观点。适龄接种人群数量将由近年约6.5亿人逐渐衰退至2030年约6亿人；2020年女性接种率为3.61%，目标60%-80%，前景广阔。价格遵从价数又高到底排列，此外进口贵于国产。全球市场规模：2020-2025年预期CAGR20.04%。 HPV及其疫苗研究较为成熟，短期消除接种剂次下降、纳入免疫规划的疑虑人乳头瘤病毒（Human Papillomavirus，HPV）是一种感染皮肤或黏膜细胞的无包膜小DNA病毒，严重者其诱发的宫颈癌是15-44岁女性中第二大恶性肿瘤。 疫苗价数对应了预防的HPV类型数量。研发阶段目前采用大肠杆菌、酵母、杆状病毒/昆虫细胞三种表达系统进行制备，康乐采用的大肠杆菌路线工艺简单、产能易放大和生产成本低，同时可控制内毒素于标准内。桥接试验则可将成年女性HPV疫苗推广至未成年女性。因调整成本、供应端等原因，未来接种趋势9-14岁女性2剂次，其余人群3剂次，同时纳入免疫规划可能性较低。 估值情况：发行公告价格对应PB4.9X，P/R&D 27.1X均低于可比 按照本次发行公告价格42元/股、2021年研发费用21,827.79万元、2021年净资产121,525.34万元计算，本次发行不超过7,000,000股（未考虑超额配售选择权），对应的发行后市研率为27.05倍、发行后市净率为4.86倍，低于行业均值234.26X与17.34X。考虑到康乐的核心HPV疫苗管线产品效力与上市产品无异，预估上市时间也处于第一梯队，同时采取了差异化竞争策略，建议谨慎申购。 风险提示：新产品开发存在的风险、未来一段时间内产品结构相对单一的风险、HPV疫苗上市后商业化前景不及预期的风险、新股破发风险 1、详解HPV疫苗 人乳头瘤病毒（Human Papillomavirus，HPV）是一种感染皮肤或黏膜细胞的无包膜小DNA病毒，其共有200多种型别，大约40种可以通过直接性接触传播。女性和男性在首次性行为开始后均存在感染HPV病毒的风险，大部分为一过性感染，通常无需任何干预即可在数月之内被人的免疫系统自行清除，但部分人会发生重复感染和持续感染。 HPV病毒持续感染与某些表皮与粘膜系统疾病相关。在少数女性HPV感染者中，高危型HPV持续感染会导致宫颈上皮内瘤样病变（CIN），CIN则有进一步发展为侵袭性宫颈癌的风险。根据WHO数据，宫颈癌是15-44岁女性中第二大恶性肿瘤，2020年全球约有超60万宫颈癌新发病例，死亡人数高达34万，其中90%的宫颈癌病例和死亡发生在低收入和中等收入国家。 根据Frost & Sullivan的数据，中国每年新发宫颈癌病例约11万，每年因宫颈癌死亡人数近6万。此外，88%的肛门癌病例和77%的阴道癌病例被发现与HPV感染有关。 图1：2016-2020年中美HPV五年平均致病人数差异由疫苗可及性、接种率导致 HPV疫苗为特异预防宫颈癌而开发。目前已上市和临床在研的预防性HPV疫苗均属于基于基因工程技术开发的重组蛋白疫苗，系由特定HPV型别的病毒样颗粒（Virus like particles, VLPs）组成。VLP不含病毒遗传物质，因此不具感染性。 同时，其含有HPV病毒的主要衣壳蛋白L1且结构上与HPV病毒非常相像，因此和HPV病毒粒子具有类似的免疫原性，可诱导机体产生强免疫应答，阻断HPV病毒感染，从而达到预防HPV感染及相关疾病的目的。 图2：康乐卫士HPV疫苗采用基因工程技术制备，辅以自制KL01佐剂 1.1、研究阶段：针对HPV的临床研究前研发已较为成熟 临床研究前研发工作通常可分为以下阶段：项目立项探索阶段，初步探索抗原构建的免疫原性并筛选出合适的疫苗候选物，进行项目可行性判断；临床前研究阶段，进行抗原表达和纯化工艺研究、中试生产工艺开发、疫苗原液和成品质量研究、疫苗免疫原性研究和安全性评价等，部分关键概念将在下文介绍。 1.1.1、疫苗价数：对应预防HPV病毒数量，康乐卫士抓住东亚特征 疫苗价数对应了预防的HPV类型数量。根据致癌潜能，HPV可被划分为与宫颈癌发生、发展相关的高危型和与尖锐湿疣等疾病相关的低危型。国际癌症研究机构（IARC）目前已定义以下12种具致癌性的HPV为高危型：HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59。HPV 68被指定为非常可能致癌的高危型。 HPV 6和11为诱发尖锐湿疣的主要低危型HPV。 表1：HPV疫苗价数对应感染类型数量 康乐卫士三价HPV疫苗额外针对了东亚地区易感染的HPV 58型别。根据流行病学数据，东亚地区报告的与宫颈癌发病相关的HPV感染中，HPV 58位列第三。 已上市二价或四价HPV疫苗可为约70%的宫颈癌提供全面预防保护，而康乐卫士的三价HPV疫苗对东亚地区女性宫颈癌的保护范围将进一步提高至约78%。 1.1.2、表达系统：大肠杆菌路线在三种系统中占有成本优势，需额外考虑内毒素 表达系统是一种分子生物学技术，在基因工程技术中占有核心地位。市售和主要在研HPV疫苗竞品均为重组病毒样颗粒疫苗。当前共有三种表达体系用于HPV疫苗抗原的表达，包括大肠杆菌表达系统、酵母表达系统和杆状病毒/昆虫细胞表达系统。 图3：当前HPV疫苗所采取的基因工程技术中表达系统是重要一环 大肠杆菌技术路线具有工艺简单、产能易放大和生产成本低等优势。杆状病毒/昆虫细胞表达系统主要不足表现在生产周期长、抗原表达量低和生产成本高。此外，昆虫细胞表达的HPV抗原需进行病毒样颗粒解聚重组装，因此纯化收率不高。酵母表达系统相比大肠杆菌培养周期更长，成本更高，其表达的HPV抗原也需进行病毒样颗粒解聚重组装。 利用大肠杆菌表达系统实现HPV疫苗产业化的主要瓶颈在于大肠杆菌表达的HPV抗原蛋白大多数以包涵体形式存在，且宿主细胞中含有内毒素。（一种高分子量脂多糖成分，分布于革兰氏阴性菌的细胞壁最外层，若进入人体血液或组织中可导致发热、白细胞增多和内毒素休克等症状。因此，使用大肠杆菌表达系统生产生物制品时，需通过纯化工艺去除内毒素。） 表2：三种HPV疫苗抗原表达体系各具特点，康乐卫士所采用的大肠杆菌路线工艺简单、生产成本低 康乐卫士可将内毒素控制在小于5EU/ml，优于标准。康乐通过序列改造和截短修饰，实现了HPV L1蛋白在大肠杆菌中高水平可溶表达，且所表达的L1蛋白呈五聚体形式，可直接纯化并体外组装成病毒样颗粒，提高了L1五聚体的可溶性表达，同时避免了L1末端氨基酸残基降解而导致的L1病毒样颗粒稳定性缺陷；另外，公司HPV疫苗纯化工艺可有效去除细菌内毒素，制剂成品细菌内毒素质控标准不低于欧洲药典对HPV疫苗细菌内毒素残留的要求。（注：《中华人民共和国药典》（现行版）尚未收载HPV疫苗品种，但收载了同样基于基因工程技术开发的乙型肝炎疫苗。） 表3：康乐卫士可将大肠杆菌路线产生的内毒素清理至质控标准内 1.2、临床阶段：上市前的最关键一环 1.2.1、桥接试验：主要应用于将成年女性HPV疫苗推广至未成年女性 免疫桥接临床试验：为新样本验证其效果已达到已证实水平的临床研究。其学术上定义是指在已证实疫苗保护效力和未证实疫苗保护效力的受试者中进行的旨在证明两个受试者群体中疫苗免疫原性相当的临床研究；或因生产地点转移，为证实新生产场地所生产的疫苗样品与原生产场地所生产且已在临床试验中展示良好安全性和有效性的疫苗样品免疫原性相当而实施的临床研究。 图4：桥接实验的目的即证实新样本效果能达到先前有效水平 考虑到HPV感染和相关疾病进程的特点，以及为了遵循药物临床试验研究的科学性和伦理的合理性，以宫颈上皮内瘤病变2级（CIN2+）及以上为终点的预防性HPV疫苗有效性临床试验需在性行为活跃的女性中开展。因此，默沙东和GSK分别在16-26岁和15-25岁女性中测试其HPV疫苗针对病理学终点的有效性，然后通过免疫桥接试验外推其HPV疫苗在9-15岁和9-14岁青少年女性中的有效性，上海博唯和瑞科生物等企业的在研HPV疫苗产品亦采用相似的开发策略。 因此，参考行业通用的HPV疫苗产品开发策略及WHO关于重组HPV疫苗开发的推荐文件 《Recommendations to Assure the Quality, Safety and Efficacy of Recombinant Human Papillomavirus Virus-like Particle Vaccines》，康乐卫士亦采用了先在性活跃成年女性中测试公司HPV疫苗预防HPV感染和相关疾病的有效性，然后通过免疫桥接试验外推公司HPV疫苗在青少年女性中的有效性的开发策略。 1.2.2、有效性指标（评价体系）：考察保护效力、免疫原性与安全性，对标默沙东 疫苗有效性指标主要包括对所预防疾病的保护效力和疫苗免疫原性。在Ⅲ期临床完成前无法取得预防HPV所致疾病的保护效力数据，因此无法与已上市竞品进行保护率对比。加入额外HPV型别的抗原将导致免疫干扰并会削弱针对疫苗原有HPV型别抗原的免疫反应，即加入抗HPV A型抗原可能会削弱抗HPV B型的效果。 通常将默沙东的四价和九价HPV疫苗选取为对照组。从免疫原性和安全性指标来看，鉴于不同的临床试验方案在受试者人群选择和规模、接种程序、样品采集时间点、免疫原性检测方法和安全性评价等方面均存在较大差异，源于不同临床试验的抗体水平、不良事件及严重程度等数据和信息没有直接可比性。疫苗企业一般可通过头对头研究（Head-to-head Trial）来对比其在研产品与已上市竞品的保护效力、免疫原性和安全性。已完成及当前正在进行的HPV疫苗头对头临床研究如下： 表4：通常将默沙东的四价和九价HPV疫苗作为对照 公司的九价HPV疫苗与默沙东的四价HPV疫苗相比，在诱导抗HPV 16中和抗体方面劣效，主要系因公司九价HPV疫苗相比默沙东四价HPV疫苗多增加了5个HPV型别的抗原。加入额外HPV型别的抗原将导致免疫干扰并会削弱针对疫苗原有HPV型别抗原的免疫反应。不过，公司九价HPV疫苗与默沙东九价HPV疫苗在Ⅰ期随机双盲对照临床试验中展示了相当的免疫原性和相似的安全性。 1.3、商业阶段：高低价次HPV疫苗并存竞争，康乐卫士采取性价比战略 高低价次HPV疫苗并存竞争。目前中国在售的五款HPV疫苗包括万泰生物的二价HPV疫苗（馨可宁 ® ）、GSK的二价HPV疫苗（CERVARIX®）、上海泽润的二价HPV疫苗（沃泽惠 ® ）、默沙东的四价HPV疫苗（GARDASIL®）和九价HPV疫苗（GARDASIL® 9）。 1.3.1、接种剂次：9-14岁女性接种2剂次，其余人群接种3剂次 当前已上市的实证数据如下： 表5：当前HPV疫苗接种为2剂次到3剂次不等 未来趋势：9-14岁女性接种2剂次，其余人群接种3剂次。从目前已上市HPV疫苗接种剂次可以看出，默沙东的四价和九价HPV疫苗在目标人群所有年龄组的接种剂次均为3剂次。GSK的二价HPV疫苗说明书推荐目标