中链甘油三酯生酮饮食可恢复杜氏肌营养不良大鼠模型的骨骼肌功能和病理

||收到: 14 4月 2021修改后: 16 7月 2021接受: 4 8月 2021DOI: 10.1096 / fj.202100629RR E S E R C H R T C L E中链甘油三酯的生酮饮食恢复大鼠模型中的骨骼肌功能和病理杜氏肌萎缩症尤里Fujikura1Katsutaka Oishi| Hidetoshi苏吉哈拉2| 畠山直哉正树3|1,4,5,6| Keitaro我去地狱谷野生猴园21健康的 食物 科学 研究 组, 细胞 和 分子 生物技术 研究 研究所, 国家 研究所 的 先进的 工业 科学和 技术 (产业) 筑波, 日本2部门 的 兽医 生理学、 研究生 学校 的 农业 和 生活 科学, 的 大学 的 东京, Bunkyo-ku, 日本3宫城 健康 创新, 仙台, 日本4部门 的 应用 生物 科学, 研究生 学校 的 科学 和 技术, 东京 大学 的 科学, 野田佳彦 日本5部门 的 计算 生物学 和 医疗 科学, 研究生 学校 的 前沿 科学, 的 大学 的 东京, Kashiwa, 日本6学校 的 综合 和 全球 专业 (σ), 大学 的 筑波, 筑波, 日本对应摘要Katsutaka Oishi, 健康的 食物科学 研究 组, 细胞 和分子 生物技术 研究研究所, 国家 研究所 的先进的 工业 科学 和技术 (产业) 中央 6, 1-1-1东, 筑波, 茨城 305-8566,日本。杜氏营养不良症 肌肉发达的 营养不良 (DMD) 是 一个 棘手的 遗传 疾病 associ -社会需求 与 进步 骨骼 肌肉 弱点 和 变性。 最近, 它是 报道 那 腹腔内 注射 的 酮 的身体 部分 阿梅里奥-额定 肌肉发达的 营养不良 通过 增加 卫星 细胞 (SC) 扩散。 在这里,我们 评估 是否 一个 生酮 饮食 (KD) 与 碳链 甘油三酸酯(MCT-KD) 可以 改变 基因 突变 DMD 在 模型 老鼠。 我们 发现 那的 MCT-KD 显著 增加 肌肉 强度 和 纤维 直径 在 这些老鼠。 的 MCT-KD 显著 抑制 的 关键 特性 的 模式, 也就是说,肌肉 坏死, 炎症, 和 后续 纤维化 采用免疫分析 揭示了 那 的 MCT-KD 提升 的 扩散 的 肌肉 SCs,建议 增强 肌肉 再生。 的 肌肉 强度 的 DMD 模型老鼠 美联储 与 MCT-KD 是 显著 改进的 甚至 在 的 年龄 的 9 个月。我们的 发现 建议 那 的 MCT-KD 改善了 肌肉发达的 营养不良 通过 在- - - - - -拿 肌坏死 和 促进 的 扩散 的 肌肉 SCs。 作为 远 作为 我们可以 确定, 这 是 的 第一个 研究 来 应用 一个 功能 饮食 作为 治疗 为 DMD在 实验 动物。 进一步 研究 是 需要 来 阐明 的 潜在的机制 的 的 MCT-KD-induced 改进 的 DMD。电子邮件: k-ooishi@aist.go.jpKeitaro 我去地狱谷野生猴园, 实验室的 兽医 生理学、 研究生学校 的 农业 & 生活 科学,的 大学 的 东京, 1-1-1 弥生,Bunkyo-ku, 东京 113-8657, 日本。电子邮件: akeita@g.ecc.u-tokyo.ac.jp资金信息Biosignal 研究 中心, 科比大学, 格兰特/奖 数量:202004; 日本 健康 基金会缩写:BW, 身体 重量; CK, 肌酸 激酶; 及其它, dystrophin-glycoprotein 复杂; 模式, 杜氏营养不良症 肌肉发达的 营养不良; eWAT,附睾的 白色 脂肪 组织; KD, 生酮 饮食; 基米-雷克南, 生酮 比; 临床上, 长链 甘油三酸酯; 未经中华人民共和国交通部, 碳链 甘油三酸酯; MCT-KD,生酮 饮食 与 碳链 甘油三酸酯; ND, 正常的 饮食; SC, 卫星 细胞; 助教, 胫骨 前。这 是 一个 开放 访问 文章 下 的 条款 的 的 有创意的 下议院 归因 非商业性 许可证, 哪一个 许可证 使用, 分布 和 繁殖 在 任何介质, 提供 的 原始 工作 是 正确 引用 和 是 不 使用 为 商业 目的。© 2021 的 作者。 美国实验生物学学会联合会杂志发表 通过 威利 期刊 有限责任公司 在 代表 的 联合会 的 美国 社会 为 实验 生物学。|美国实验生物学学会联合会J。2021;35:e21861。https://doi.org/10.1096/fj.202100629Rwileyonlinelibrary.com/journal/fsb21的13 2的13|FUJIKURA et al。K E Y W O R D S杜氏营养不良症 肌肉发达的 营养不良, 生酮 饮食, 酮 的身体, 营养 治疗, 骨骼肌肉1| 介绍能源 来源 为 各种各样的 器官, 特别是 的 骨骼肌肉 和 大脑, 下 条件 的 饥饿 和 lim -杜氏营养不良症 肌肉发达的 营养不良 (DMD) 原因 的铁架 肌肉 弱点 和 萎缩 由于 来 突变 在的 DMD 基因 编码 肌营养不良蛋白, 一个 组件 的 的dystrophin-glycoprotein 复杂的 (及) 那 连接 的细胞骨架 来 的 基底 板。1 缺陷 在 及其它 引领 来脆弱的 细胞 膜, 导致 一个 涌入 的 细胞外流体 和 组件, 特别是 钙。 不正常的 卡尔-cium 水平 在 肌纤维 导致 肌肉 收缩2 和增加 蛋白质水解, 结果 在 持续的 变性和 肌肉 细胞 破坏。 继续 肌肉 德根-eration /坏死 领导 来 慢性 炎症, 和 的更换 的 肌肉 与 纤维 和 脂肪 组织原因 进步 肌肉 的弱点。3 病人 与 DMD通常 需要 一个 轮椅 通过 的 年龄 的 8–14 年和 屈服 来 呼吸 和 心 失败。4 的 主要遗传 和 制药 方法 来 DMD 是 重新spectively 目的是 在 增加 肌营养不良蛋白 表达式, 赞成除尘作用 肌肉 再生, 保护, 和 质量, 和激活 肌营养不良蛋白 补偿 机制。 遗传治疗方法 这样的 作为 外显子 跳过 有 最近 被 探讨了- - - - - -技术支持。 然而, 的 交付, 影响 和 的 安全 的 通用电气-netic 治疗方法 是 不理想, 指示 一个 需要 为 其他mono - 或 结合 疗法。5骨骼 肌肉 再生 取决于 在 的 属性的 卫星 细胞 (SCs), 哪一个 是 成人 阀杆 细胞 的 skele -塔尔 肌肉, 和 他们的 环境 (阀杆 细胞 利基市场)。6,7 SCs驻留 之间的 的 基底 板 和 肌肉 膜和 是 静 在 正常的 成人 肌肉, 但 损坏的肌肉 纤维 激活 SC 扩散。 SCs 是 不断地激活 在 DMD 由于 来 慢性 肌肉 退化,领先的 来 损耗 的 的 阀杆 细胞 池 的 SCs 和 conse -quently 受损的 肌肉 再生。8 SCs 是 因此一个 重要的 目标 的 DMD 治疗。 然而, 尽管进步 在 细胞 移植 治疗, 这 方法 是仍然 下 发展 由于 来 问题 相关的 与的 影响 的 移植 细胞, 他们的 移植 在 亩,蜡烛, 和 的 需要 为 系统性 注入。9,10 因此,治疗方法 使用 监管机构 是 需要 那 可以 控制 SC功能 这样的 作为 激活, 增殖, 分化,和 自我更新。11,12报道 碳水化合物 可用性 (包括 那 实施 通过一个 KD), 作为 好吧 作为 的 新生儿 时期。14 KDs 有 证明有效的 为 治疗 耐火材料 癫痫, 和 日益增长的 ev -idence 支持 他们的 有益的 影响 在 diet-sensitive障碍 这样的 作为 阿尔茨海默 疾病,15 癌症,16 和 横穿打赌。17 酮 的身体 可以 增强 肌肉 再生通过 诱导 的 扩散 的 肌肉 SCs, 和 每天 在- - - - - -traperitoneal 注射 的 酮 的身体 部分 阿梅里奥-率 症状 在 鼠标 模型 的 DMD (mdx 老鼠)。18因此, 一个 KD 那 促进 酮 身体 生产应该 改善 肌肉 再生 能力。 然而,治疗 骨骼 肌肉 疾病 与 一个 KD 有 的 表示不优势 的 导致 肌肉 萎缩。19,20 这 可能 是相关的 与 的 “经典” 或 “标准” KD 通常要求 一个 3:1 来 4:1 重量 比 的 脂肪 来 脱脂 mac -ronutrients, 和 极 低 量 的 碳水化合物和 蛋白质 来 增加 血 酮 的水平。 碳水化合物抑制 的 活动 的 酶 那 降低 氨基 酸在 的 肝、 结果 在 一个 蛋白质 保留 效果,21 而极端的 低碳水化合物 饮食 消除 这 效果 和导致 肌肉 分解代谢。22 在 另外, 一个 减少 在 赞成爱因斯坦 摄入 除了 的 适当的 范围 领导 来 一个 损失 的肌肉 质量 和 的力量。23 一个 碳链 甘油三酸酯(MCT) KD 是 发达 在 的 1970年代 作为 一个 alterna -有效 来 的 经典 饮食。24 不像 长链 甘油三酸酯(lct), 未经中华人民共和国交通部 做 不 需要 胶束 形成 与 胆汁酸, 是 容易 吸收 成 毛细血管 在 的 肠束, 流 直接 成 的 门户网站 静脉 没有 形成乳糜微粒, 和 是 迅速 转换 来 酮 的身体在 的 肝脏。 因此, 一个 KD 包含 未经中华人民共和国交通部 (MCT-KD)似乎 来 包含 足够的 蛋白质 和 碳水化合物 来防止 肌肉 分解代谢, 因为 的 未经中华人民共和国交通部 增加血 酮 水平 更多的 有效地 比 临床上。13我们 推测 那 一个 MCT-KD 将 改善 的DMD 表型 通过 诱导 的 激活 的 肌肉SCs。 我们 因此 美联储 一个 MCT-KD24 来 DMD 模型 老鼠,25哪一个 是 普遍的 动物 模型 的 DMD。 不像 mdx老鼠, DMD 老鼠 开发 严重的 疾病 表型 这样的作为 骨骼 肌肉 纤维化 和 脂肪生成26,27 那 是代表 的 晚些时候 阶段 DMD 在 人类。 因此,的 影响 的 MCT-KD 在 晚些时候 阶段 DMD 病理 可以是 调查 在 这些 老鼠。我们 发现 那 的 MCT-KD 领导 来 增加 血酮 的水平, 改进的 肌肉 函数, 和 改进的病理 和 的 特征 参数 的 坏死,炎症, 和 纤维化 在 一个 老鼠 模型 的 DMD。 这些高脂肪、 低碳水化合物, 中等蛋白质 酮由基因引起的 饮食 (KDs) 促进 的 生产 的 acetoace -泰特, beta-hydroxybutyrate, 和 丙酮 (酮 的身体)通过 转移 能源 生产 从 葡萄糖 来 酮的身体。13 酮 的身体 那 是 生产 在 的 肝 是发布 成 的 血液, 和 服务 作为 外围 FUJIKURA et al。|3的13表 2比率 的 能源 来源 在 实验 饮食发现 显示 那 的 MCT-KD 可以 是 一个 新 大道为 防止 或 治疗 DMD。还93米MCT-KD(1.95)MCT-KD(1.43)3.886.165.852| 材料和方法2.1| 动物和饮食(千卡/克)(千卡/克)(千卡/克)蛋白质 (% g)12.3674.704.0011.1017.4755.587.318.0616.5949.4412.5碳水化合物 (% g)脂肪 (% g)所有 动物 实验 进行了 在此 是 批准通过 的 机构 动物 护理 和 使用 委员会在 的 国家 研究所 的 先进的 工业 科学和 技术 (产业) (许可 没有: 2020-358) 和的 大学 的 东京 (许可 没有: p20 - 012) 和照做了 与 的 的指导方针 为 动物 实验 酒吧,丽斯 通过 产业技术 和 的