生物制品行业深度研究：GLP-1RA药物 下一站药王

GLP-1RA药物下一站药王 ——生物制品 行业研 究 行业深度研 究 申港证券股份有限公司证券研究报 告 投资摘要： GLP-1同时具备糖尿病治疗和减肥效果。GLP-1受体激活能够刺激胰岛素释放，并且能以葡萄糖依赖性方式抑制胰高血糖素的分泌，还能延缓胃排空、增加饱腹感、减少食物摄入，从而发挥降低血糖和减重的作用。 降糖减肥药市场规模持续增长。我国是全球糖尿病第一大国，心血管疾病是糖尿病第一并发症，具备减肥与保护心脏的降糖药GLP-1RA在我国市场潜力 巨大。 GLP-1RA临床地位不断提升。GLP-1的发掘开拓了糖尿病治疗的新靶点， GLP-1RA不仅可以降糖，还带来心血管、血压、血脂、体重多重临床获益，随着高级别循证医学证据的不断丰富，其在糖尿病治疗路径中的重要地位愈加明确。 GLP-1受体激动剂竞争升级。从最初的动物来源到人源性的GLP-1RA，长效化、多靶点、口服制剂、与胰岛素混合疗法已经成为目前GLP-1受体激动剂药物的研发趋势。 进口药占据主要市场。国内99%的GLP-1RA市场由国外企业诺和诺德的利拉鲁肽和阿斯利康的艾塞那肽垄断。利拉鲁肽中国专利即将到期，预计2023 年将会有国产仿制药上市。仿制药一旦获批上市，价格将冲击原研，推动我国GLP-1类药市场份额快速提升。 中国研发势头强劲。GLP-1RA已经逐渐在我国引起重视，中国的医药和医美公司开始布局研发。随着品种专利的陆续到期，国内药品制备工艺的不断提升，医保准入带来的高销量优势，该品种在国内将有更大的发力空间。 建议关注： 华东医药(000963)：华东医药利拉鲁肽仿制药采用了与诺和诺德不同的生产工艺，已经申请上市，在国内厂家中处于第一梯队。作为糖尿病领域龙头， 华东医药在GLP-1靶点上还布局了司美格鲁肽注射液、DR10624（长效三靶点激动剂）、HDM1003（GLP-1R和GIPR靶点双重激动剂）等多个差异化产品。 恒瑞医药(600276)：糖尿病是恒瑞布局仅次于肿瘤的领域，深度和广度兼具。早期临床项目中就包括长效胰岛素/GLP-1复方制剂HR17031；恒瑞子 公司拓界生物布局了GLP-1/GIP双靶点激动剂。国内扎堆GLP-1药物赛道，恒瑞有强大的研发实力和商业化优势。 信达生物(1801.HK)：信达生物的IBI362为GLP-1/GCG双重受体激动剂，在抑制食欲的同时，也可以增加能量消耗，进而起到更好的减重效果。目前处 于临床III期，从公布的临床数据来看具有同类最佳的潜力。目前虽然GLP-1靶点同质化竞争较多，但是临床进度领先，拥有新作用机制的双重靶点，会为相应公司带来差异化竞争优势。 诺泰生物(688076)：中国的制剂研发众多，相关的原料药企业也受到资本的青睐。诺泰生物的司美格鲁肽原料药产品历经多年研发，现具有公斤级的生产规模，是其布局的优势品种之一。 风险提示：临床疗效未达预期风险、疫情影响临床试验进度上市推迟的风险、市场竞争加剧，销售不达预期的风险等。 评级增持（首次） 2023年02月15日 曹旭特分析师 SAC执业证书编号：S1660519040001 内容目录 1.GLP-1综述4 1.1概念4 1.2GLP-1R激动剂的发展史4 1.3GLP-1受体激动剂的强势崛起6 1.4GLP-1R研发难点及策略8 1.5GLP-1受体激动剂的不良反应及应对9 1.6GLP-1RA其他适应症潜力10 2.糖尿病综述10 2.1糖尿病分类10 2.2糖尿病的诊断11 2.3糖尿病的危害11 2.4糖尿病的治疗12 3.肥胖综述15 3.1肥胖的治疗15 3.2GLP-1RA具备良好的减肥效果17 4.中国的GLP-1研发格局及市场潜力18 4.1已经上市的产品18 4.2中国GLP-1受体激动剂类药物研发格局19 4.3市场潜力预测19 4.4GLP-1RA是礼来和诺和诺德市值飙升的最大助力21 5.重点关注公司22 5.1信达生物22 5.2华东制药23 5.3恒瑞医药23 5.4诺泰生物24 6.风险提示24 图表目录 图1：GLP-1的生理功能4 图2：GLP-1RA的发现和临床进展时间线4 图3：司美格鲁泰在GLP-1RA药物中表现优异5 图4：Tirzepatide结构和在GIPR和GLP1RGLP-1靶点上作用的第一步分子信号反应6 图5：GLP-1RA改善T2DM的6种病理生理机制7 图6：GLP-1RA药物心血管结局研究7 图7：不同GLP-1药物提升半衰期得策略8 图8：GLP-1融合到白蛋白或IgG可延长半衰期8 图9：SNAC协助Semaglutide穿过胃壁9 图10：司美格鲁肽的潜在治疗作用10 图11：糖尿病的分类10 图12：糖尿病的诊断标准11 图13：糖尿病的主要并发症12 图14：糖尿病管理理念及血糖监测技术变迁12 图15：不同靶点降糖药物对比14 图16：临床上2型糖尿病诊疗路径15 图17：超重和肥胖的标准16 图18：GLP-1体重调节的多重生理作用17 图19：2000年-2045年成人糖尿病人数预测20 图20：2006年-2045年糖尿病支出费用预测20 图21：2021年糖尿病患者最多的十个国家及其健康支出情况20 图22：截至2022年底全球主要跨国药企市值22 图23：信达IBI362的减重效果22 表1：多靶点GLP-1类药物5 表2：胰岛素与GLP-1类药物降糖特点的比较7 表3：与肥胖相关的的疾病16 表4：目前上市的减肥药功效及副作用17 表5：GLP-1RA药减肥效果比较18 表6：GLP-1上市产品18 表7：GLP-1RA药物进入医保情况19 表8：中国公司主要的几个GLP-1临床在研情况19 1.GLP-1综述 1.1概念 胰高血糖素样肽-1受体（Glucagon-likepeptide-1receptor,GLP-1R）是一种肠促胰岛素，由胰高血糖素原基因转录、翻译及加工而成。主要由空肠、回肠和盲肠的L细胞分泌，和它在肠道，胰腺，肝脏，脑等器官的受体GLP-1R结合后，导致一系列的signalingcascade，最终导致胰岛素的分泌，从而降低血糖。GLP-1最主要的靶器官是胰腺，对β细胞和α细胞进行双重调节： 可以通过葡萄糖依赖方式作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因的转录，增加胰岛素的生物合成和分泌。 刺激β细胞的增殖和分化，抑制β细胞凋亡，从而增加胰岛β细胞数量，抑制胰高血糖素的分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空等。 图1：GLP-1的生理功能 资料来源：FrontEndocrinol(Lausanne).2022Mar1;13:838410，申港证券研究所 GLP-1半衰期特别短。在体内易被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，失去活性，限制了其在临床上的使用。 1.2GLP-1R激动剂的发展史 自从GLP-１降低血糖的作用被发现以来，GLP-1成为很多药企研究的热门靶点。 图2：GLP-1RA的发现和临床进展时间线 资料来源：NatMetab3,142–148(2021)，礼来官网，申港证券研究所 司美格鲁肽是由诺和诺德开发的新型长效GLP-1RA，目前已经获批的适应症包括糖尿病和肥胖： 2017年12月FDA批准司美格鲁肽用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。 2021年6月FDA批准司美格鲁肽用于慢性体重管理，适用于伴有至少一种体重相关合并症的肥胖（BMI≥30kg/m2）或超重（BMI≥27kg/m2）成人。 司美格鲁肽在GLP-1RA家族中表现优异。在3期SUSTAIN系列临床研究证实了降糖疗效及安全性，有效改善糖尿病患者高血糖、低血糖、血糖波动。 图3：司美格鲁泰在GLP-1RA药物中表现优异 资料来源：药融圈，申港证券研究所 在中国，司美格鲁肽于2021年4月上市，目前获批的适应症仅为2型糖尿病。为了进一步改善患者的用药便利性和依从性，诺和诺德公司又研发了首个可口服的司美格鲁肽片剂，成为FDA批准使用的第一个口服GLP-1RA，为全球糖尿病患 者带来福音。 近年来随着GLP-1R、GIPR、GCGR等靶点的双重激动剂日益体现突出的临床优势，多靶点GLP-1药物成为一个新的重点开发方向，也成为主导者们争夺市场的新王牌。 表1：多靶点GLP-1类药物 药品名称 作用靶点 研发进度 研发公司 Tirzepatide注射液 GIP/GLP-1R 上市 礼来 AMG-133 GIP/GLP-1R 临床I期 安进 IBI-362注射液 GCGR/GLP-1R 临床III期 信达 BI456906 GCG/GLP-1R 临床II期 勃林格殷格翰 HEC88473 GLP1R/FGF21 临床I期 东阳光 Cotadutide注射液 GCG/GLP-1R 临床I期 阿斯利康 HZ010 GIP/GLP-1R 临床I期 和泽医药 HS-20094注射液 GIP/GLP-1R 临床获批 豪森制药 GMA106 GIP/GLP-1R 临床获批 鸿运华宁 资料来源：佰傲谷，申港证券研究所 其中最值得关注的是礼来开发的新型每周一次的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP，又名：胃抑制多肽）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂tirzepatide。Tirzepatide是一种单一分子，可激活人体的GIP和GLP-1受体。GIP和GLP-1均为天然的肠促胰岛素激素，能够促进胰岛素分泌。tirzepatide将2 种促胰岛素的作用整合至一个单分子中，代表了治疗2型糖尿病的一类新型药物。 图4：Tirzepatide结构和在GIPR和GLP1RGLP-1靶点上作用的第一步分子信号反应 资料来源：DiabetesMetabSyndrObes.2019Sep30;12:1973-1985.，申港证券研究所 Tirzepatide三期全球临床开发项目SURPASS结果显示，与对照相比，tirzepatide提供了卓越且一致的血糖（A1C）降低。此外，在关键次要终点方面，与所有对照相比，tirzepatide治疗组表现出显著更大程度的体重减轻。 2022年5月13号，礼来宣布FDA批准Mounjaro（tirzepatide）注射液用于改善2型糖尿病（T2D）成人患者的血糖控制。该药是FDA批准的第一个也是唯一一个GIP/GLP-1受体激动剂，该药同时代表着近十年来获批上市的首个新一类降糖药物。 另一个研发方向是和基础胰岛素制成复方制剂，因长期使用基础胰岛素，会伴有体重增加，进而引起胰岛素抵抗及低血糖风险等诸多不良作用。 1.3GLP-1受体激动剂的强势崛起 胰岛素的发现开启了人类健康和糖尿病治疗的全新时代，糖尿病从一种可致命的疾病到现在成为可控的慢性疾病，胰岛素的发现起到了决定性作用。在近100年里，胰岛素一直是治疗糖尿病的一线药物。其治疗意义在于对生理性胰岛素分泌缺陷的补充或替代，在糖尿病治疗路径中始终占有非常重要的地位。 2019年，美国糖尿病协会(AmericanDiabetesAssociation–ADA)和欧洲糖尿病协会(EuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes，EASD)推出了新的医治标准指南。指南建议不将胰岛素作为2型糖尿病的一线治疗，并将GLP-1受体激动剂在大多数情况下作为糖尿病的首选注射疗法。 其依据概括为如下三方面： GLP-1具有与胰岛素类似降糖功效，而GLP-1是以血糖依赖的形式降糖的，因此发生低血糖的风险极低。 大多数2型糖尿病患者是肥胖患者，在胰岛素注射治疗中伴随的体重进一步增加，会加剧患者机体代谢紊乱以及糖尿病相关并发症，而导致的死亡风。而GLP-1不仅没有胰岛素治疗伴随的增加体重的副作用，还有减肥功效。 GLP-1具有心血管保护功能，心血管获益为长期GLP-1治疗提供了卓越的临床 依从性，这是胰岛素和其他口服降糖药所不具备的优势。 表2：胰岛素与G