新药周观点：新冠药物研发持续推进，最新研究表明熊去氧胆酸具备新冠预防与治疗潜力

本周新药行情回顾：2022年12月5日-2022年12月9日，涨幅前5企业：加科思（33.7%）、康方生物（27.7%）、和铂医药（25.5%）、欧康维视（23.3%）、亚盛医药（21.4%）、基石药业（20.2%）。跌幅前5企业：亘喜生物（-23.9%）、前沿生物（-13.9%）、神州细胞（-9.0%）、石药集团（-8.5%）、海思科（-5.3%）。 本周新药行业重点分析： 2022年12月5日，英国剑桥大学的研究人员在《Nature》期刊发表了一篇题为"FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2"的研究论文。该研究显示，治疗肝病的药物熊去氧胆酸（UDCA）可能介导ACE2的下调，从作用机制来看，该药物可能用于预防新冠感染，并且由于这种药物针对的是宿主细胞而不是病毒，因此它可能预防病毒的未来新变种，以及可能出现的其他冠状病毒，研究者开展的多项研究表明在动物研究中熊去氧胆酸有一定预防作用，在人体队列研究中发现熊去氧胆酸可能有减轻COVID-19病程的潜力。 在国内，目前众多药企正在全力推进新冠药物的研发工作，已布局了新冠预防、轻中症治疗、重症治疗等不同阶段。先声药业SIM0417、众生药业RAY1216、君实生物VV116、前沿生物FB2001雾化吸入剂等针对轻中症治疗的药物均已进入临床3期开发阶段，受当前国内较为严峻的疫情影响，上述药物的临床开发正在加速，有望在2023年H1迎来关键收获期。 本周新药获批&受理情况： 本周国内有15个新药获批IND，8个新药IND获受理，1个新药NDA获受理。 本周国内新药行业TOP3重点关注： （1）12月5日，EMA受理君实生物特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗、特瑞普利单抗联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或转移性食管鳞癌患者的一线治疗的上市申请。 （2）12月5日，再鼎医药公布adagrasib联合pembrolizumab治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC的2期和1b期临床数据。试验结果显示，两者联用具有可控的安全性和临床效果。 （3）12月8日，赛生药业那西妥单抗获NMPA批准用于治疗复发性或难治性高危神经母细胞瘤。那昔妥单抗是一款靶向神经节苷脂（GD2）的人源化单克隆抗体，能够通过与肿瘤细胞表面的GD2结合引起抗体介导的细胞毒性反应并激活补体系统，从而杀伤肿瘤。 本周海外新药行业TOP3重点关注： （1）12月6日，诺华公布Pluvicto治疗PSMA阳性mCRPC的3期试验积极结果。数据显示，与改变所使用ARPI种类的队列相较，接受Pluvicto的患者在影像学无进展生存期（rPFS）上，达成统计上显著且具临床意义的改善。 （2）12月6日，渤健与Sage Therapeutics联合宣布已完成向FDA递交用于重度抑郁症(MDD)和产后抑郁症(PPD)的上市申请。MDD适应症获FDA授予突破性疗法和快速通道资格，PPD适应症获快速通道资格。 （3）12月8日，阿斯利康与第一三共公布Enhertu治疗HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌的3期试验结果。结果显示，在既往接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的患者中，与活性对照组相比，Enhertu达成统计上显著并具临床意义的总生存期改善，将死亡风险降低36%。 风险提示：临床试验进度不及预期的风险，临床试验结果不及预期的风险，医药政策变动的风险，创新药专利纠纷的风险。 1.本周新药行情回顾 2022年12月5日-2022年12月9日，新药板块 涨幅前5企业：加科思（33.7%）、康方生物（27.7%）、和铂医药（25.5%）、欧康维视（23.3%）、亚盛医药（21.4%）、基石药业（20.2%）。 跌幅前5企业：亘喜生物（-23.9%）、前沿生物（-13.9%）、神州细胞（-9.0%）、石药集团（-8.5%）、海思科（-5.3%）。 图1.本周涨、跌幅前5新药企业 图2.本周新药企业市值排行（单位：亿元） 图3.美股XBI指数与港股HSHKBIO指数行情 2.本周新药行业重点分析 2022年12月5日，英国剑桥大学的研究人员在《Nature》期刊发表了一篇题为"FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2"的研究论文。该研究显示，治疗肝病的药物熊去氧胆酸（UDCA）可能介导ACE2的下调，从作用机制来看，该药物可能用于预防新冠感染，并且由于这种药物针对的是宿主细胞而不是病毒，因此它可能预防病毒的未来新变种，以及可能出现的其他冠状病毒，研究者开展的多项研究表明在动物研究中熊去氧胆酸有一定预防作用，在人体队列研究中发现熊去氧胆酸可能有减轻COVID-19病程的潜力。 （1）动物相关研究 研究者比较了4只接受UDCA治疗的小鼠与4只未接受UDCA的对照组小鼠在呼吸道、胆道和肠道上皮中ACE2的表达；此外在接受UDCA治疗的叙利亚金黄地鼠(n=3)与未接受治疗的对照动物(n=5)中重复了相同的实验，并测试这些动物的鼻腔、呼吸道、胆道和肠道上皮中的ACE2水平。研究结果表明，UDCA治疗降低ACE2在小鼠和地鼠的表达。 为了探索UDCA介导的ACE2下调是否减少体内SARS-CoV-2感染，研究者使用了完善的叙利亚金黄地鼠感染模型。9只动物接受UDCA治疗7天（UDCA组），达到的血浆浓度与患者血液中的UDCA水平相当，另外6只仅接受溶媒的动物用作对照（对照组），两组均未直接感染病毒（哨兵动物）。第7天，研究者通过鼻内途径向5只独立的健康仓鼠接种SARS-CoV-2δ变体(B.1.617.2)（直接5只感染动物），随后将每只感染动物与一组从UDCA或对照组中随机选择的3只哨兵（未感染）仓鼠共同饲养4天以观察感染情况。用实验结束时收获的动物肺的空斑试验评估哨兵动物的病毒感染，并通过每日拭子和实验结束时从动物肺和鼻甲收获的组织中的病毒QPCR进行确认。 数据表明，UDCA治疗阻止了9只哨兵动物中6只的SARS-CoV-2感染（33%感染vs. 67%未感染）；而接受溶剂的哨兵仓鼠中6只(100%)全部感染SARS-CoV-2（P = 0.027）。直接接种动物和对照动物在病毒感染后体重均减轻，而UDCA动物体重增加，表明UDCA治疗仓鼠的临床病程较轻。 图4.动物研究示意图及实验结果 （2）人体相关研究 鉴于UDCA有利的安全性特征、无副作用和有限的成本，研究者从Hamburg-Eppendorf大学医学中心招募了8例志愿者，并以15 mg/kg/天的标准治疗剂量对其进行5天UDCA治疗。使用鼻咽拭子采集志愿者的鼻上皮细胞，在UDCA治疗前、治疗中和治疗后的多个时间点测定ACE2水平。研究结果表明，UDCA可降低鼻上皮（是SARSCoV-2感染的主要部位）中的ACE2水平。 基于上述观察结果，研究者决定探索UDCA治疗对患者COVID-19结局的潜在影响。研究者查询了COVID-Hep/SECURE肝脏登记数据，这些数据包括发生COVID-19的慢性肝病患者(n = 1096)的数据，其中包括31例接受UDCA的胆汁淤积性肝病患者。研究者观察到，在针对性别、年龄、糖尿病、肝病分期等倾向评分匹配后（未接受UDCA治疗患者:接受UDCA治疗患者= 5:1），与未接受UDCA的患者相比，接受UDCA的患者结局更好，包括住院、入住ICU和死亡减少。 此外，研究者还调查了退伍军人肝病相关结局和成本(VOCAL)队列中接受至少两次COVID-19mRNA疫苗接种的肝移植受者。在119例发生COVID-19的接种疫苗受试者中，其中有24例接受UDCA。倾向评分匹配后，这24例接受UDCA治疗的受试者与72例未接受UDCA治疗的受试者（无UDCA:UDCA = 3:1）相比，接受UDCA治疗的患者发生中度、重度或重度COVID-19的可能更小(P = 0.026)。 图5.人体相关研究示意图及实验结果 在国内，目前众多药企正在全力推进新冠药物的研发工作，已布局了新冠预防、轻中症治疗、重症治疗等不同阶段。先声药业SIM0417、众生药业RAY1216、君实生物VV116、前沿生物FB2001雾化吸入剂等针对轻中症治疗的药物均已进入临床3期开发阶段，受当前国内较为严峻的疫情影响，上述药物的临床开发正在加速，有望在2023年H1迎来关键收获期。 图6.国内新冠治疗药物研发进展梳理 3.本周新药获批&受理情况 本周国内有15个新药获批IND，8个新药IND获受理，1个新药NDA获受理。 表1：本周获批IND新药 表2：本周获IND受理新药 表3：本周获NDA受理新药 4.本周国内新药行业重点关注 表4：本周国内新药行业重点关注 本周TOP3重点关注： 【君实生物】12月5日，EMA受理特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗、特瑞普利单抗联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或转移性食管鳞癌患者的一线治疗的上市申请。特瑞普利单抗是中国首个批准上市的以PD-1为靶点的国产单抗药物，适应症广泛。 【再鼎医药】12月5日，公布adagrasib联合pembrolizumab治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC的2期和1b期临床数据。adagrasib是一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制剂，具有持久的靶点抑制能力，能够穿过血脑屏障。试验结果显示，两者联用具有可控的安全性和临床效果。 【赛生药业】12月8日，获NMPA批准用于治疗复发性或难治性高危神经母细胞瘤。那昔妥单抗是一款靶向神经节苷脂（GD2）的人源化单克隆抗体，曾获美国FDA授予的优先审评资格、突破性疗法认定和孤儿药资格。据介绍，那昔妥单抗通过与肿瘤细胞表面的GD2结合，能够引起抗体介导的细胞毒性反应并激活补体系统，从而达到杀伤肿瘤的效果。 其他重点关注 【信达生物】12月9日，公布IBI110治疗晚期一线肺鳞癌的临床数据。这是一种IgG4κ型重组全人源抗LAG-3单克隆抗体。结果显示，在20例受试者中有16例达到部分缓解，客观缓解率（ORR）为80%；12个月无进展生存率（PFS）为60.0%；12个月总生存率（OS）为85%。 【信达生物】12月9日，公布IBI939联合信迪利单抗一线治疗PD-L1高表达且驱动基因突变阴性的NSCLC的初步临床数据。IBI939是IgG4κ型重组全人源抗TIGIT单克隆抗体。 结果显示，确证的客观缓解率（ORR）分别为64.3%及57.2%，疾病控制率分别为85.7%和78.6%。试验组中位PFS为11.2个月，对照组为6.4个月。 【天广实生物】12月6日，获NMPA批准用于治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤的临床试验。 MBS303是该公司自主研发的一款CD20/CD3 T细胞重定向双特异性抗体，可以在细胞比例较低的情况下，也能产生对肿瘤细胞较强的结合活性和杀伤活性，并对T细胞的亲和力以及激活相对可控。 【齐鲁制药】12月4日，公布QL1604联合化疗一线治疗复发或转移性宫颈癌患者的2期临床结果。QL1604是一种与PD-1结合的高选择性人源化单克隆抗体。数据显示，QL1604联合化疗显示出良好的安全性特征，患者的客观缓解率为58.7%，疾病控制率为84.8%。 【盛世泰科】12月7日，获NMPA批准用于治疗血液癌的临床试验。CGT-1967是一款在研的CDK4/6抑制剂，CDK4/6在很多恶性肿瘤中过度活跃，促使癌细胞增殖扩散，而CDK4/6抑制剂则可将细胞周期阻滞于生长期，从而发挥抑制肿瘤细胞增殖的作用。 【中因科技】12月6日，获NMPA批准用于治疗结晶样视网膜变性（携带CYP4V2双等位基因突变）的临床试验。ZVS101e注射液是一款基因替代疗法药物，注射入患者视