熊去氧胆酸与中药概念转债梳理：抗新冠病毒药物转债梳理

专题内容摘要 近期疫情防控政策不断优化调整 12月7日，国务院联防联控机制综合组发布《关于进一步优化落实新冠肺炎疫情防控措施的通知》（新十条）。内容包括科学精准划分风险区域、进一步优化核酸检测、保障群众基本购药需求，不得限制群众线上线下购买退热、止咳、抗病毒、治感冒等非处方药物等等。 熊去氧胆酸可能成为抗新冠新方向 2022年12月5日剑桥大学研究人员在国际权威期刊《Nature》发表论文指出药物熊去氧胆酸（UDCA）可在病毒蛋白识别水平上从根源阻止病毒进入人体宿主细胞，从而达到对新冠病毒的预防和重症治疗。该团队通过机制研究、体外试验、动物试验、体外器官、人体试验和临床研究均显示熊去氧胆酸能够降低新冠病毒感染的风险，带来降低住院率、重症率和死亡率等临床获益。熊去氧胆酸相关概念转债主要有科伦转债，共同转债和九典转债（转债预案）。 中成药治疗新冠具有一定优势 12月10日晚国家中医药管理局发布《新冠病毒感染者居家中医药干预指引》，介绍了新冠病毒感染者如何运用中医药方法居家治疗及康复。北京中医医院院长刘清泉表示，临床实践证明，中医药及中西医结合救治效果显著，特别是能够显著改善新冠病毒感染者发热、咽喉疼痛、咳嗽、乏力等症状，在缩短核酸转阴时间等方面具有优势。中药抗新冠相关转债主要有盘龙转债，敖东转债等，另外寿仙谷（寿22转债）在增强免疫力抵抗新冠方面亦或有帮助。 科伦转债：四川科伦药业公司主营产品为大容量注射剂(输液)、小容量注射剂(水针)、注射用无菌粉针(含分装粉针及冻干粉针)、片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、腹膜透析液等25种剂型药品及抗生素中间体、原料药、医药包材等，子公司川宁的熊去氧胆酸粗品已批量生产，目前年产能120吨。 盘龙转债：盘龙药业成立于1997年并于2017年11月在深交所挂牌上市，是集药材GAP种植，药品生产、研发、销售和医药物流为核心产业的现代高新技术企业。公司的冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂和清瘟护肺颗粒等抗新冠项目均在研发中。 寿22转债：寿仙谷是一家专业从事灵芝、铁皮石斛、西红花等名贵中药材的品种选育、栽培、加工和销售的国家高新技术企业。《美国科学院院报（PNAS）》刊登文章“从所列入的药物和草药中鉴定新型冠状病毒感染的抑制剂”，该研究发现，灵芝水提取物在体内外均能显著抑制新型冠状病毒感染。 风险提示：转股溢价率过高，熊去氧胆酸未经大量临床验证，业绩增长不及预期。 1国内疫情形势及政策调整 1.1疫情防控政策调整 11月11日，国务院联防联控机制综合组发布《关于进一步优化新冠肺炎疫情防控措施科学精准做好防控工作的通知》，公布进一步优化防控工作的“二十条措施”。“二十条措施”发布后，北京市、上海市、广州、深圳等多地相继部署调整防疫措施。 12月7日，国务院联防联控机制综合组发布《关于进一步优化落实新冠肺炎疫情防控措施的通知》。进一步优化疫情防控新十条，涉及的内容包括科学精准划分风险区域、进一步优化核酸检测、保障群众基本购药需求，不得限制群众线上线下购买退热、止咳、抗病毒、治感冒等非处方药物等等。 通信行程卡”官方微信12月12日发布公告:为深入贯彻党中央、国务院关于进一步优化新冠肺炎疫情防控措施，科学精准做好防控工作的决策部署，根据国务院联防联控机制综合组有关要求，12月13日0时起，正式下线“通信行程卡”服务。 “通信行程卡”短信、网页、微信小程序、支付宝小程序、APP等查询渠道将同步下线。 各省市地区陆续发布的最新通知中，重点提到了科学精准落实“新十条”优化措施，到处充斥着防疫管控呈“逐步放开”之势。就此而言，疫情管控的“逐步放开”之势，无论是从国家保障民生、经济来看，还是从大众降低对于疫情的恐慌而言，都是势在必行的。但是在放开后的短时间内阳性患者数量可能会有小幅攀升。 1.2政策放开对疫情影响 自国家防疫新十条发布以来,全国上下对新冠疫情防控进入新的历史时期。中国疾病预防控制中心原副主任冯子健称：最终将有八九成民众经历感染。冯子健表示,“不论(疫情防控)政策以什么样的形式进行调整,我们多数人都难免遭遇一次感染。”在冯子健看来,第一波大规模疫情冲击的到来时间,与不同地区政策调整的方式、调整前的感染者人数、人口流动情况等因素密切相关。“根据数学模型测算,当第一波大规模冲击达到最高峰时,我们人群中的感染率可能达到60%左右,随后会逐步回落到一个平稳期,最终我们可能80%-90%的人都会经历感染。” 此外需要注意的是，相较于之前核酸检测覆盖面积之广，现如今核酸检测非必要不捡，大量阳性人员不一定被检测出，政策放开后的新冠疫情严峻形式可能被严重低估。北京市卫健委12日介绍称，该市优化调整疫情防控政策以来，大量新冠病毒感染者选择居家康复，全市在院诊断感染者数量及核酸检测数量均呈下降趋势。同期，发热门诊就诊量和流感样病例数明显攀升，120急救呼叫量急剧增长。据介绍，11日北京市发热门诊就诊患者2.2万人次，是一周前的16倍。120急救电话呼入量急剧增加，12月9日达到高峰，24小时呼入量3.1万次，达到常态时的6倍。同期，全市方舱医院和定点医院入院量持续下降，出院量持续增长。从新冠病毒传播的速度和波及的范围上看，当前北京疫情快速扩散蔓延的趋势仍然存在。 伴随着防疫政策调整，张文宏、终南山等专家纷纷表示，本次疫情的高峰可能会在一个月内到来，要整体度过这次疫情，可能需要3-6个月时间。医护人员要做好在此期间感染一次奥密克戎的准备，但我们能做的是大家不要同时感染，而是有节奏地慢慢感染。 中国其他地区放开疫情走势为例： 中国香港：香港今年三月放松，随后疫情迎来高峰。前期冲击很大，到5月平缓回落，6月后，数据开始恢复到放开前水平，后来慢慢曲线就开始放缓了按照香港总人口747万人，Omicron进入香港三个月感染61万人。但是，香港感染肯定不止61万人，假设香港的感染率保守估计在10%左右。 中国台湾：台湾和大陆一样，采用的入境隔离政策，所以到今年4月前和大陆一样没什么病例，直到今年4月奥密克戎入侵台湾导致大面积传染，台湾也被迫放开。 4月入侵，到5月27日达到巅峰每日9.4万人，然后缓慢下降到8月份每日2万人左右，然后又缓慢上升到10月份每日4万人，然后下降到现在的1.5万每日。 图表1：从香港和台湾预计中国大陆放开疫情走势 2熊去氧胆酸治疗新冠病毒 2.1熊去氧胆酸治疗机制分析 2022年12月5日，剑桥大学研究人员在国际权威期刊《Nature》发布的FXB通过降低ACE2活性预防和治疗新冠感染，指出药物熊去氧胆酸（UDCA）可在病毒蛋白识别水平上从根源阻止病毒进入人体宿主细胞，从而达到对新冠病毒的预防和重症治疗，其实验路径主要有：机制研究——体外试验——动物实验——人体试验——临床研究。 机制研究：Nature新研究发现熊去氧胆酸可关闭新冠感染受体，有望预防新冠，研究表明，新冠病毒入侵宿主细胞的主要方式是通过S蛋白和宿主细胞表面的受体ACE2结合，进入到细胞造成感染。新冠病毒关键受体ACE2广泛存在于人体各类器官的细胞膜上，是新冠病毒用来进入和感染细胞的主要“通道”，如果能够关闭“通道”，就能避免新冠病毒的感染。 为了找到控制新冠病毒关键受体ACE2表达的机制，英国剑桥大学Teresa Brevini团队联合全球30多家机构开展了一项旨在找到“锁死”新冠病毒感染通道的研究，用人类细胞创建了肺部、胆管及肠道等类器官（在体外生长的3D组织结构，以模拟不同的器官）。结果发现，阻断一种叫做法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）蛋白，可直接减少细胞表面ACE2的数量，进而减少新冠病毒的感染，如图2。 图表2：机制研究：新冠病毒入侵宿主细胞的受体是ACE2受体 研究人员就研究了两种药物在细胞上的作用表达：非处方药物z-guggulsterone（ZGG）和处方药物熊去氧胆酸（UDCA）。结果发现FXR被抑制后，ACE2的表达和被新冠病毒感染的几率都相继减少。 熊去氧胆酸（UDCA） 熊去氧胆酸（UDCA）是一种亲水的二羟胆汁酸，可促进内源性胆酸排泌，增加亲水性胆酸的比例，保护肝细胞和胆管细胞免受毒性胆酸的毒害，阻止疏水性胆酸对线粒体膜的干扰，抑制肝细胞凋亡，显著改善肝功能，并具有免疫调节、细胞保护等作用，可用于治疗胆汁淤积性疾病。熊去氧胆酸能够降低ACE2受体的表达，从而降低新冠病毒感染的风险，还能带来降低住院率、重症率和死亡率等临床获益。 体外实验：图3中红色部分分别代表ACE2的表达（左）以及新冠病毒感染（右）。 体外细胞试验显示熊去氧胆酸处理过的细胞，更不容易被新冠病毒感染。 图表3：体外细胞实验：熊去氧胆酸的抑制效果更显著 动物实验：动物试验用的是对照试验，分为两个小组，一组是服用熊去氧胆酸的小鼠，另外一组的小鼠没服用任何药物，实验表明，通过熊去氧胆酸治疗的动物，它们的ACE2表达水平较低，并且感染新冠的几率也相应降低，如图4所示。 图表4：动物实验：熊去氧胆酸对动物的治疗作用依然显著 人体实验：从动物到人，在人体器官实验中，一片肺叶注射熊去氧胆酸，另外一片肺叶没有注射，同样暴露在新冠病毒环境中，结果发现前者的ACE2表达水平降低，新冠病毒的感染水平也比较低，如图5。 临床研究：研究团队招募了8名志愿者（未感染新冠），结果显示，志愿者们在服用熊去氧胆酸后，鼻道中的ACE2水平有所下降。之后，研究人员招募了一组感染了新冠的肝病患者，总共186名，根据年龄、性别和基础病情况进行匹配分组，155人没有服用熊去氧胆酸，31人服用熊去氧胆酸。最后的结果表明，服用过UDCA的患者，重症的风险会更低，如图6。 图表5：人体器官实验研究 图表6：临床研究实验研究 研究结论：机制研究、体外试验、动物试验、体外器官、人体试验和临床研究均显示熊去氧胆酸能够降低新冠病毒感染的风险，带来降低住院率、重症率和死亡率等临床获益。熊去氧胆酸已经在临床上使用了很多年，已经过了专利保护期，具有安全、耐受性好等优点，并且这种药片成本低廉，可以快速大量生产且易于储存或运输。而新冠特效药研究人员特别强调，这种药物可能成为人类对抗新冠的重要武器。据相关媒体报道，辉瑞口服抗新冠病毒药物Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦片）开始在某互联网平台进行预售，定价为2980元/盒，相比辉瑞特效药，熊去氧胆酸相关药品价格低很多。 2.2九典转债（已退市） 湖南九典制药股份有限公司是一家集药品研发、生产、销售于一体的上市医药企业。公司主要经营在政策允许的范围内生产、销售原料药、医用制剂、保健食品、精细化工产品。公司已完成药品制剂、中药、原料药、药用辅料、医药商业等产业全方位布局,建立了完善的研发、营销和生产体系,经营管理水平不断提升;研发资源、市场资源日益丰富。拥有原料药、口服固体制剂、口服液体制剂、凝胶膏剂、药用辅料等现代化生产线。 公司的研发模式以自主研发为主，合作开发和技术引进为辅的研发模式，围绕已有品种所形成的特色系列，巩固现有优势品种，且对潜力品种系列形成补充，根据市场需求不断进行新药研发。同时，公司对已有产品生产工艺持续优化，使新产品和技术得以快速转化为生产力，满足市场的需要，打造了以企业为主体，以科研院所为依托的技术创新机制，共同进行项目研发，充分利用外部资源提升公司科研水平。在公司披露的半年报中，熊去氧胆酸作为公司的制剂产品之一，已进入注册程序，截至报告期公司化学原料药熊去氧胆酸已在国家药品审评中心原辅包登记信息平台进行登记公示。 公司有生产销售化学原料药熊去氧胆酸，该产品2022年1-9月销售额仅占公司整体营业收入的0.33%，对经营业绩影响很小。公司在研的化学原料药产品有熊去氧胆酸。公司总体采用以销定产的方式组织生产，生产计划会根据销售订单情况进行调整。 九典转债已经赎回退市，但是九典制药新一期可转债预案已经发布，公司拟通过募投项目对现有口服固体制剂产品线进行扩建，本次发行可转债的总规模不超过人民币36，000万元，按面值发行，