MRD动态监测与癌症术后治疗策略革新

研究目的&摘要 摘要 研究目的 —— 本报告为MRD动态监测在癌症术后治疗策略领域的短报告，将通过比较分析传统的和加入MRD动态监测后的癌症术后治疗策略流程和依据的信息，结合临床案例，总结MRD动态监测在癌症术后治疗策略方面的影响，并预测未来的发展趋势和可拓宽应用的领域。 qMRD动态监测有望将临床试验终点提前，缩短临床试验时间，降低药物研发的成本，同时有助于肿瘤药物快速上市或加速已上市药物的适应症拓展的审批通过；MRD动态监测可精准检测癌症复发和转移中释放的微小残留病灶，有望作为一个可靠指标来指导术后辅助用药，帮助通常只应用于常规用药的药品加入辅助用药。 q临床试验时，可利用所试药物治疗后MRD转阴作为依据，为患者分层，并富集高复发风险的患者，从而有针对性地分析药物疗效，帮助肿瘤药物上市。 q在真实临床世界中，MRD动态监测可在术后长期监测肿瘤复发或转移风险；为医生提供更多决策支持；准确评估治疗方案的预期效果，监测疾病的进展，辅导临床治疗方案的调整；MRD动态监测显著早于影像学发现复发或进展病灶，辅助医生尽早调整治疗方案，改善预后，进一步提升患者术后生存率。 qMRD动态监测可为患者匹配更合适的治疗方案，避免过度治疗，达到精简治疗和用药的效果，从而节约医保支出，同时减轻患者负担。 研究区域范围：全球 研究周期：2022年上半年 qMRD动态监测服务企业和制药企业常见合作模式包括新适应症及伴随诊断产品开发、创新药物研发及商业化进程推进和共建中心实验室，参与合作的制药企业大多为行业头部。 研究对象：中国MRD动态监测市场 qMRD动态监测可用于靶向药物临床研究阶段的患者筛选和治疗方案有效性评估，未来有望伴随靶向药物行业的快速增长而得到发展，应用领域将由现今较为常见的免疫治疗向靶向治疗扩张。 名词解释TERMS u DFS(Disease-Free Survival)：无病生存期，患者从随机分组开始到出现肿瘤复发或由任何原因引起死亡之间的时间。该终点最常用于根治性手术或放疗后的辅助治疗的研究。 u u NPV(Negative Predictive Value)：阴性预测值，检验结果为阴性的受试者中全部真正阴性受试者的比例，可以反映一项诊断技术排除非患者的能力。 ORR(Objective Response Rate)：客观缓解，肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例。缓解期通常是指从开始出现疗效直至证实出现肿瘤进展的这段时间。一般定义客观缓解率为完全缓解加上部分缓解之和。客观缓解率是一种直接衡量药物抗肿瘤活性的指标，可以在单臂试验中进行评价。 u OS(Overall Survival)：总生存期，从随机化开始到因各种原因导致病人死亡之间的时间，且是按意向治疗人群(ITT)计算。这个终点精确可测，并有死亡日期提供依据。生存期是迄今为止评价抗肿瘤药物最可靠的临床试验终点，当研究能充分评价生存期时，它通常是首选终点。 u u u Panel：可以理解成为基因组合。在基因检测中按照一个标准进行选择和组合多个位点和基因，从而构成一个检测Panel。 PFS(Progression-Free Survival)：无病进展生存期，病人经过治疗，随机选择某个时间直到肿瘤复发或因各种原因出现死亡，病人总的生存时间。 PPV(Positive Predictive Value)：阳性预测值，指筛检试验检出的全部阳性例数中，真正的患者所占的比例，反映筛检试验结果阳性者患目标疾病的可能性。 u u u u RFS(Recurrence-Free Survival)：无病存活期，指病人诊断癌症接受完整治愈性疗法后开始观察，经过一段时间后，复发或死亡的病人比例。 VGPR(Very Good Partial Response)：非常好的部分缓解，至少减少90%的单克隆部分。 基线：临床研究中，患者已经过筛选加入研究但还未开始用药治疗的这一段时间，此期间获得的临床数据成为baseline value/data（基线值）。 突变丰度：是体现肿瘤异质性的一个重要指标。基因突变丰度越高就说明肿瘤组织中含有某种突变基因的细胞数越多。 Chapter 1 MRD动态监测的加入对临床试验及真实临床世界的影响 q MRD动态监测可缩短临床试验时间MRD动态监测可帮助拓宽适应症 MRD动态监测可提高药物上市成功率 q q q MRD动态监测可准确评估治疗方案的预期效果 q MRD动态监测可帮助节约医保支出同时减轻患者负担 MRD动态监测的加入对制药企业临床试验阶段的影响 MRD动态监测有望将临床试验终点提前，缩短临床试验时间，降低药物研发的成本，同时有助于肿瘤药物快速上市或加速已上市药物的适应症拓展。 MRD动态监测的加入对制药企业临床试验阶段的影响1 q 缩短临床试验时间： 根据《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》，生物标志物开始作为临床观察肿瘤反应和进展的监测指标，同时国家药品监督管理局可以接受肿瘤标志物作为复合终点的一个指标。Hang Quach在《MRD end point in myeloma: ready for prime time?》一文中通过超过8,000例患者的META分析证实，获得MRD阴性可能是MM最重要的预后因素，表明MRD状态也许可作为PFS的独立替代终点。 无论是目前MRD动态监测结果作为复合终点的指标，还是在未来MRD动态监测结果成为独立替代终点的指标，都有助于解决目前依赖于影像学表现或OS、DFS等信息确认试验终点，而导致的长时间等待问题，MRD动态监测有望将临床试验终点提前，缩短临床试验时间，降低药物研发的成本，同时有助于肿瘤药物快速上市或加速已上市药物的适应症拓展的审批通过。 B 头豹洞察： 基于Cavo（2022）的研究，与对照组相比，达雷妥尤单抗的治疗增加了MRD阴性CR率，并延长了PFS。在MRD阴性的CR患者中，与对照组相比，达雷妥尤单抗的治疗使疾病进展或死亡风险显著降低。图A显示在2,510个患者中，MRD阴性患者比未获得CR或MRD阳性患者有更长的PFS。MRD阴性的CR患者的48月PFS率为70.4%，而未达到VGPR或MRD阳性的患者48月的PFS率仅为23.9%。在该研究基础上依据一定的标准选取部分患者再次进行试验，结果（图B）与A非常接近，MRD阴性的CR患者的48月PFS率为70.7%，而未达到VGPR或MRD阳性的患者48月的PFS率仅为24.8%。 A 36个月PFS率 48个月PFS率 36个月48个月PFS率PFS率 PFS PFS MRD阴性的CR患者 MRD阴性的CR患者 % % 未达到VGPR或MRD阳性的患者 未达到VGPR或MRD阳性的患者 这一结果可能说明达雷妥尤单抗的治疗对持续MRD阴性相关，以及进一步证明MRD状态与PFS的相关性。 时间（月） 时间（月） MRD动态监测的加入对制药企业临床试验阶段的影响 MRD有望作为一个可靠指标指导术后辅助用药；制药企业可利用所试药物治疗后MRD的转阴作为依据为患者分层，从而有助于制药企业更好地证明药物疗效，提高药物上市成功率。 MRD动态监测的加入对制药企业临床试验阶段的影响2&3 q 帮助拓宽适应症： 手术是早期肿瘤最有效的治疗方式，但是术后复发风险通常较高，术后辅助治疗是防止肿瘤复发的有效手段。但是早期实体瘤的精准辅助治疗研究缺乏可用的生物标志物，术后通常病灶较少，难以监测。MRD动态监测可精准探测癌症复发和转移中释放的MRD，有望作为一个可靠指标来指导术后辅助用药，帮助通常只应用于常规用药的药品加入辅助用药。 q 提高药物上市成功率： 在肿瘤药物术后辅助治疗的研究中，可利用所试药物治疗后MRD的转阴作为依据为患者分层，并富集高复发风险的患者，从而有针对性地分析药物疗效，帮助肿瘤药物上市。 原结果分析示意图 基于MRD检测结果分析示意图 头豹洞察： 罗氏制药主导的IMvigor010临床试验原本由于治疗组和观察组的无病生存时间差异没有统计学意义，因此表明阿替利珠单抗在肌层浸润性尿路上皮癌辅助治疗中无显著作用，试验以失败告终。 接受阿替丽珠单抗治疗的患者的数据变化观察组患者的数据变化 但是，基于581名患者Signatera定制化MRD检测结果，使用阿替利珠单抗辅助治疗（16周期或一年）使治疗开始前MRD阳性患者的中位DFS和中位OS分别增加了34.1%和63.3%，代表阿替利珠单抗可显著改善MRD阳性患者的中位DFS和提高中位OS。 DFS DFS OS % % % 两个分析结果的巨大差异表明MRD可以帮助精准筛选出需要接受免疫辅助治疗的肌层浸润性尿路上皮癌患者的一个预测性指标，从而帮助制药企业更科学地评估阿替利珠单抗的疗效。 时间（月） 时间（月） 时间（月） MRD动态监测的加入对医生的影响 在真实临床世界中，MRD动态监测可在术后长期监测肿瘤复发或转移风险；为医生提供更多决策支持；准确评估治疗方案的预期效果，监测疾病的进展，辅导临床治疗方案的调整。 癌症术后治疗 传统治疗流程 化学治疗/放射治疗/靶向治疗/免疫治疗 化学治疗/放射治疗/靶向治疗/免疫治疗 手术 复发/转移 MRD阳性患者疗效评估 MRD阳性患者疗效评估 MRD阳性患者 较少部分患者 加入MRD动态监测后 MRD转阴患者 MRD转阴患者 复发风险评估 长期观察+复发监控 长期观察+复发监控 MRD阴性患者 针对接受决定性治疗后的非小细胞肺癌患者的MRD检测结果 头豹洞察： 在真实临床世界中，MRD动态监测可在术后长期监测肿瘤复发或转移风险。如MRD可在术后预测患者的复发风险，如果MRD检测结果是阳性，说明该患者的复发风险较高。Zhang等作者 未复发 决定性治疗后一个月内：PPV81.0% NPV86.6%决定性治疗后每3-6个月：PPV89.1% NPV96.8% （2022）在《Cancer Discovery》中发表的论文证实，MRD的阴性预测值极高，如果患者术后每3-6个月的MRD检测结果长期保持阴性，其不复发的概率高达96.8%，这意味着持续的MRD阴性结果几乎可以代表该患者已被治愈。 复发 决定性治疗后一个月内决定性治疗后每3-6个月 其次，MRD的检测结果能够为医生提供更多决策支持，为术后的治疗方案制定提供更多依据。 若患者MRD检测结果为阴性，则代表手术较为成功，医生可以考虑暂缓免疫辅助治疗，不仅可减少治疗副作用带给患者的痛苦，还可减少治疗成本，使医疗资源得到有效分配。 最后，MRD动态监测还可准确评估治疗方案的效果，监测疾病的进展，辅导临床治疗方案的调整。如长期用药患者MRD结果持续为阴，则医生可考虑开启药物假期，不仅可减小药物副作用的影响，降低耐受性，还可减少患者经济负担。 未检出MRD 检出MRD MRD动态监测的加入对医生的影响 MRD动态监测显著早于影像学发现复发或进展病灶，辅助医生尽早调整治疗方案，改善预后，进一步提升患者术后生存率。 MRD动态监测的加入对医生的影响 q 帮助医生提早确定复发时间： 由于影像学（包括正电子发射体层显像/CT（positron emission tomography/CT, PET/CT）只能监测到宏观疾病复发，而经过手术等治疗后肿瘤组织的坏死等因素，影像学检测较难发现复发或进展病灶，通常患者的全身肿瘤负荷已较高时，影像学检测才可发现复发的情况。而MRD动态监测可有效解决该问题，它可通过液体活检发现的肿瘤来源分子异常，数月早于影像学发现复发或进展病灶。辅助医生尽早调整治疗方案，改善预后，进一步提升患者术后生存率。 ctDNA阴性的患者ctDNA阳性的患者 ctDNA阴性的患者ctDNA阳性的患者 A B C 头豹洞察：