创新药周报：IL-2老树逢春，工程化开发焕活老靶点新生机

一、本周聚焦：IL-2开发策略与全球研发情况 9月29日，先声药业宣布与Almirall S.A达成超5亿美元自身免疫候选药物IL-2突变融合蛋白SIM0278独家授权协议，创下国内自身免疫领域临床前项目对海外授权最高纪录。本周周报，我们聚焦IL-2领域，剖析IL-2成药的复杂之处，点评当下IL-2主流研发策略与各策略代表性疗法，同时对IL-2相关BD事件、全球在研疗法进行梳理，以期更好理解国内在研管线。 双重免疫作用使IL-2开发难度加大，全球生物医药公司看好工程化IL-2前景。由于副作用较大，双重免疫作用，IL-2疗法开发曲折重重。随着对IL-2靶点的深入理解与蛋白工程技术的发展，目前主流策略是开发工程化的偏向性IL-2蛋白。 PEG修饰：延长半衰期的同时构建偏向性IL-2。曾获37亿美元巨额交易的NKTR-214由于前药活化后偏向性消失、产物异质性而折戟。通过引入非天然氨基酸，赛诺菲SAR444245解决了上述问题，不可裂解PEG也赋予更优安全性表现。该分子已进入临床2期阶段，信达生物负责其在中国的开发。 IL-2+CD25：拼图式非α选择性IL-2，全天然组分且无需前药活化。Alkermes将IL-2与CD25融合，阻断与高亲和力受体结合。这一疗法已获得FDA两项快速通道资格，一项孤儿药认定，最高开发阶段为3期。ASCO 2022显示该疗法早期积极数据，抗癌效果好且安全性佳。 IL-2突变体：引入基因突变改变关键氨基酸，获得不同亲和偏向。代表疗法为安进的efavaleukin alfa，该疗法正在SLE、UC患者中进行2期临床研究。 IL-2免疫复合体：融合IL-2单抗，赋予分子IL-2R选择性。ANV41为代表性疗法，已进入2期，选择性激活CD8T/NK细胞，临床安全性良好。 + + IL-2+PD-1抗体融合：顺式靶向诱导PD-1 CD8 T细胞扩增，协同抗癌。 IL-2为罗氏重点关注领域，其开发的IL-2+ PD-1融合蛋白RG6279由于PD-1的存在优先扩增经抗原的PD-1TCFCD8T细胞，可实现优越治疗效果。 + + + 先声药业出海打破纪录，国内IL-2研发暗流涌动。先声药业5亿美元海外授权令沉寂已久的IL-2领域再起波澜。年初，迈威生物PEG修饰IL-2IND首获CDE承办。 细细盘点，国内信达生物、君实生物、恒瑞药业等均有所布局。国内IL-2领域暗潮涌动，究竟谁能引领风骚，让我们拭目以待。 二、医药板块创新药个股行情回顾： 本周沪深医药创新药板块涨跌幅排名前5的为海思科，贝达药业，科伦药业，君实生物-U，信立泰。后5的为亚虹医药-U，吉贝尔，复星医药，三生国健，百济神州-U。 本周港股医药创新药板块涨跌幅排名前5的为荣昌生物-B，石药集团，沛嘉医疗-B，君实生物，康方生物-B。后5的为三叶草生物-B，乐普生物-B，云顶新耀-B，亚盛医药-B，基石药业-B。 三、创新药行业中长期观点： 近几年，政策刺激下资本涌入，国内迎来创新大风口。我国的创新市场有较强的政策属性，2017年10月8日，两办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，开启了第一波创新浪潮。叠加药品注册管理办法修订、药品谈判、医保动态调整机制等出台，从政策顶层设计彻底解决了历史上由于研发资源有限、审评不规范&进度慢、招标效率低、入院难度高、医保对接难等造成的创新动力不足的问题。在纲领性政策刺激之下，叠加近年科创板、注册制等推动，创新药赛道资本蜂拥，创新药企业融资加速，也引领了我国创新药投资进入大风口时代。 在良好的政策环境与资本推动下，国内创新崛起加速。国产创新药陆续进入收获期，未来几年将看到更多重磅创新产品在国内陆续获批上市。 不可忽视的是，政策给予“泛泛创新”的时间窗口越来越短，医保控费趋严、赛道日益拥挤，我们已经慢慢进入到“精选优质创新”的时刻。我国目前创新药研发同质化现象较为严重，靶向药物同质化现象最为严重。创新药上市即重磅炸弹的时代慢慢过去，政策给予“泛泛创新”的时间窗口期越来越短。我们认为，我国的创新药市场在当下已经慢慢从“泛泛创新”进入到“精选优质创新”的时刻。单抗热门靶点未来同质化竞争将持续白热化，同质化产品将逐渐失去竞争力，新技术、稀缺的技术平台、差异化的治疗领域、创新的给药方式等都可能会给企业带来更好的竞争格局，有技术沉淀的公司有望脱颖而出。 风险提示：1）负向政策持续超预期；2）行业增速不及预期。 一、本周聚焦——IL-2开发策略与全球研发情况 2022年9月29日，先声药业宣布与Almirall S.A达成自身免疫候选药物IL-2突变融合蛋白（IL-2mu-Fc）SIM0278独家授权协议，先声药业将获得超5亿美元首付款与潜在里程碑付款。该项协议总金额创下国内自身免疫领域临床前项目对海外授权最高纪录。 虽为首款获批上市的肿瘤免疫疗法，但受复杂生理机制影响，IL-2研发之路充满坎坷。 随着对IL-2生理机制研究的深入与蛋白工程技术的发展，各种各样的技术路径被应用于IL-2疗法的开发。近年来，IL-2获得众多国际知名药企重仓加持，全球BD事件涌现，昭示着这一领域巨大的商业价值。 本周周报，我们聚焦IL-2药物领域，剖析IL-2成药的复杂之处，点评当下IL-2主流研发策略与不同研发策略代表性疗法，同时对IL-2相关BD事件、全球在研IL-2疗法进行梳理，以期更好理解国内在研IL-2管线。 双重免疫作用使IL-2开发难度加大，全球生物医药公司看好工程化IL-2前景。由于半衰期短、输注剂量高，天然IL-2临床副作用较大，加之后来研究发现IL-2在激活免疫之外还有抑制免疫作用，因而IL-2疗法开发曲折重重。随着对IL-2靶点的深入理解与蛋白工程技术的发展，目前主流研发是对IL-2进行蛋白工程改造，开发偏向性IL-2蛋白。 PEG修饰：延长半衰期的同时可通过遮蔽特定位点构建偏向性IL-2。曾获37亿美元大交易的分子NKTR-214却由于前药活化后偏向性消失、产物异质性等原因折戟而止步于临床3期。通过引入非天然氨基酸，赛诺菲的SAR444245解决了产物异质性问题，不可裂解PEG设计也使分子安全性表现更佳。该分子已进入临床2期阶段，信达生物负责其在中国的开发。 IL-2+CD25：拼图式提供IL-2非α选择性，全天然组分且无需前药活化。Alkermes将IL-2与CD25融合，阻断与高亲和力受体结合。这一疗法已获得FDA两项快速通道资格，一项孤儿药认定，最高开发阶段为3期临床试验阶段。ASCO 2022公布该疗法早期积极数据，抗癌效果好且安全性佳。 IL-2突变体：引入基因突变改变关键氨基酸，获得不同亲和偏向。代表疗法为安进的efavaleukin alfa，该疗法正在SLE、UC患者中进行2期临床研究。 IL-2免疫复合体：融合IL-2与IL-2单抗，赋予分子对IL-2R选择性。ANV41为这一策略代表性疗法，目前已进入2期临床研究阶段，可选择性激活CD8 T细胞和NK细胞，临床安全性良好。 + + IL-2+PD-1抗体融合：顺式靶向诱导PD-1 CD8 T细胞扩增，实现更强的协同抗肿瘤效果。IL-2疗法为罗氏重点关注领域，其开发的IL-2+ PD-1融合蛋白RG6279由于PD-1的存在优先扩增经抗原的PD-1TCFCD8T细胞，可实现优越治疗效果。 + + + 先声药业出海打破纪录，国内IL-2研发暗流涌动。2022年9月底，先声药业IL-2融合蛋白5亿美元巨额license out交易打破中国自身免疫疾病领域海外授权记录，沉寂已久的IL-2领域再起波澜。2022年2月，迈威生物PEG修饰IL-2临床申请首获CDE承办。 细细盘点，不止先声药业、迈威生物两家，国内信达生物、君实生物、恒瑞药业等均有所布局。全球知名药企赛诺菲甚至将自有管线PEG定点修饰IL-2交由信达生物在华研发。 国内IL-2领域暗潮涌动，究竟谁能引领风骚，让我们拭目以待。 1.1白介素家族长子IL-2，成药之旅困难重重 IL-2是白介素家族中第一个被鉴定的细胞因子。最初，研究者发现活化的人类T细胞培养上清液可以诱导T细胞生长，进一步研究发现该种活性由单一分子诱导，即IL-2。有趣的是，当时科学界普遍认为IL-2是由另一个更高层次的细胞因子刺激淋巴细胞而产生，因此虽然是首个被鉴定、命名的淋巴因子，却被排序为2号。IL-2是一种15.5kD的可溶性细胞因子（注：抗体多为150kD），主要由CD4 T细胞分泌，CD8 T细胞、NK细胞以及活化的DC细胞也可产生，对免疫T细胞增殖活化有重要影响，是当前全球新药开发领域热门靶点之一。 IL-2是第一个获批上市的肿瘤免疫疗法。获得大量纯化的IL-2是其得以在疾病治疗中应用的必要条件。1984年，Steven A. Rosenberg成功用重组大肠杆菌实现IL-2的量产，使IL-2产量由最初的0.7μg/L飙升至100mg/L。这一突破性进展使得评估大剂量IL-2在肿瘤治疗中的作用成为可能，大大推进了IL-2药品研发的进程。早期动物研究表明，对荷瘤小鼠施用IL-2可以介导肿瘤的消退，这一结果为在人体中使用IL-2提供了动力。 同年11月份，一位33岁黑色素瘤转移的病人接受重组IL-2治疗，肿瘤消退，此后该病人无疾病生存29年。1992年，大剂量重组IL-2（aldesleukin，商品名Proleukin）获FDA批准用于治疗转移性肾细胞癌，成为首个肿瘤免疫疗法，该疗法现今仍为肾细胞癌一线用药。1998年，aldesleukin第二个适应症转移性黑色素瘤获批。IL-2疗法研发热潮正式开启。 图表1：已上市IL-2蛋白疗法 复杂生理机制使得IL-2临床应用障碍重重。首先，由于天然IL-2半衰期很短（<15分钟），欲达到完整、持久的治疗效果需静脉输注相当高的剂量（每个周期：50*10U/次，每天3次，持续5天）。而高剂量IL-2免疫治疗会造成严重的血管渗透综合征（vascular leakagesyndrome，VLS），导致血管内液体积聚在肺和肝的器官中，随后引发肺水肿和肝细胞损失。目前高剂量IL-2仅用于肾细胞癌中身体状态极佳和免疫系统相对正常的患者，在黑色素瘤中同样需严格治疗控制患者群体。此外，IL-2早期用于肿瘤治疗开发时，IL-2的双重作用（即除效应T细胞激活作用之外，还可激活Treg）尚未被意识到。由于肿瘤微环境中的Treg通常起到免疫抑制作用，IL-2介导的Treg激活使得IL-2在肿瘤免疫治疗中的作用变得复杂棘手。最终，由于严重的毒性、以及对Treg的激活作用，高剂量IL-2疗法逐渐沉寂。 IL-2具有与剂量相关的截然相反的生理作用。研究发现，IL-2是一种多效细胞因子具有激活效应T细胞（免疫加速）和促生调节型T细胞（免疫刹车）的双重功能，通过与IL-2受体（IL-2R）结合调节免疫反应。IL-2R主要有两种类型， 1）高亲和力IL-2R由三个亚基构成，α链（CD25），β链（CD122）和γ链（CD132）。 高亲和力IL-2R主要表达在Treg细胞，刚被激活的CD4和CD8效应T细胞，部分自然杀伤（NK）细胞和NKT细胞表面； 2）中等亲和力的IL-2R由两个亚基组成，β链（CD122）和γ链（CD132），主要表达在CD8记忆T细胞和大多数NK细胞表面。 IL-2与不同类型IL-2R的结合与浓度密切相关：低浓度IL-2首先与CD25高亲和力结合形成二元复合体，这个二元复合体再与CD122和CD132构成的复合体结合而生成稳定的四元复合体。而在没有CD25时，高浓度的IL-2可以直接与CD122和CD132构成的复合体结合而生成三元复合体。由于Treg细胞表达高亲和力的IL-2受体，在低浓度时就可以响应IL-2信号，优于其他T细胞得到增殖，从而实现免疫抑制。也就是，低浓度的IL-2促进调节性T细胞的扩增，高浓度IL-2会导致其他T细胞包括NK细胞得到增殖，从而