合成生物学：绿色造物，智创未来

医药行业2022年中期策略：适应新常态化 东兴医药团队：分析师胡博新电话15921571366执业证书编号：S1480519050003林志臻电话17801015238执业证书编号：S1480121070074 2022年5月31日 东方财智兴盛之源www.dxzq.net.cn医药行业研究p1 合成生物学： 绿色造物，智创未来 分析师 胡博新 执业证书编号：S1480519050003 研究助理 林志臻 执业证书编号：S1480121070074 东兴医药团队 2022年9月27日 1.加速绿色生物制造，开启新造物时代。合成生物学是一门新兴的综合学科，采用自下而上的策略,重编改造天然的或设计合成新的生物体系。作为绿色制造的核心技术，合成生物学加速化学制造向生物制造的变革，是实现医药、化工、食品、轻工等多产业升级的核心技术，其应用被欧美等发达国家作为颠覆性技术给与政策支持。 2.系统工程，工具整合运用。合成生物学是一门整合酶工程、基因合成、基因测序、基因编辑等多种生物技术工具的系统工程，其运作过程包括前期阶段的底盘细胞筛选、催化酶构型设计、代谢路径构建优化，中期的细胞工厂的优化，通过“设计−构建−检测−学习”(DBTL)的循环获得最佳菌种和发酵工艺，最后进入工业化应用生产阶段。作为一门know-how的应用，经验和专利的累积构成了企业的核心竞争力，而达到工业化应用的细胞工厂甚至需要上十年时间的持续积累，先发企业在技术持续迭代中巩固在相应目标产物或者代谢路径中的优势。 3.合成生物学的产业化已经到来。合成生物学从技术探索走向生产应用，从公斤级向吨级规划化生产突破，产品领域从基础化工产品到中高分子量的胶原蛋白等，规模化量产与经济效益均已实现。工业化应用实现了从无到有，从稀到多，从贵到廉的突破，由此催生新市场，如保健食品，医美等新应用，另一方面凭借低成本，高 质量，绿色环保等优势，替代传统高耗能、高污染工艺，革新原有的产业格局。根据CBInsights分析数据显示，到2024年，全球合成生物学市场规模将达189亿美元。 4.投资建议和推荐标的：合成生物学应用领域多样，投资逻辑因下游而易，建议结合下游目标产品的属性进行判断：①选择大市场，高壁垒，高毛利品种，如重组胶原蛋白等面向消费市场的品种。合成生物学实现了市场从无到有，从贵到廉的突破，供给创造市场，合成生物学产品可以凭借功能和效果取得差异化优势，部分原料 生产企业逐渐向价值量更高的下游延伸，华东医药和华熙生物将受益；②选择大市场，格局已进入生物合成替代化学合成的品种，此类品种虽然要取得成本或者供应量上的优势，但是一旦到达替代的临界点，产业格局会迅速变化，同时先发企业在产物下游或相同代谢路径的具有积累的先发优势，产品线可持续丰富，而且构成进入壁垒，推荐关注金城医药，华恒生物、凯赛生物等将受益。③合成生物学的成果转化也需要经过发酵和下游 工艺，对于已有产能基础的企业，转型改造的成本相对较低，而且具有后端生产放大的经验，科伦药业，星湖科技，新诺威等将受益。 东方财智兴盛之源 风险提示：合成生物学技术迭代；专利纠纷风险；新产品市场拓展风险。 医药行业研究p2 1.合成生物学：加速绿色生物制造，开启新造物时代 2.整合生物技术，元件工程化，系统集成化 3.多领域应用，产业格局正逐步变化 4.投资新热点，关注突破超越时点 5.风险提示 合成生物学是对生物体进行有目标的设计、改造乃至重新合成，甚至创建赋予非自然功能的“人造生命”。 图1：基因、基因组和细胞工厂图示 基因基因组细胞工厂 资料来源：转化子，东兴证券研究所 合成生物学从脱氧核苷酸出发，经DNA小片段到DNA大片段乃至到整个基因组，从单一零散的元器件到功能模块再到整个生命系统网络，“自下而上”地逐级构筑生命活动，实现从非生命物质到生命体系的跨越。 图2：合成生物学对生命科学的发展 资料来源：BCC，东兴证券研究所 从以DNA双螺旋结构的发现和“遗传中心法则”的提出为代表的生物学第一次革命，到以测序技术的发明和“人类基因组”计划的诞生为标志的生物学第二次革命。合成生物学实现了生命科学由理解生命到创造生命的革新，而生命科学从读取自然生命信息发展到写出人工生命信息的时代。 图3：合成生物学对生命科学发展的影响 资料来源：《化学品绿色制造核心技术——合成生物学》（著作权属于肖文海、王颖、元英进），东兴证券研究所 图4合成生物学中的绿色制造过程 合成生物学是绿色制造的核心，通过底盘细胞的构建，实现上游原料来源的绿色多样，可循环，可再生，实现整个生产过程的低耗能，低污染，实现最终产物满足质量需求，低成本量产。 资料来源：《化学品绿色制造核心技术——合成生物学》（著作权属于肖文海、王颖、元英进），东兴证券研究所 随着合成生物学走向应用，更多化合物实现规模化生产，更经济，更环保的绿色生物制造正替代传统化学合成。 表1：合成生物学和传统化学合成优势比较 合成生物学 化工合成 发展阶段 未大规模普及，在特定领域的生产中得到应用 进入成熟阶段，主要是对现有工艺的优化。 核心技术 基因测序与合成，菌种培育和筛选，产品分离纯化。 催化，偶联等。 原材料 萄糖等生物质原料，化石原料。 化石原料为主。 碳排放 碳排放较化工合成降低30-50%。 高 反应条件 较温和。 涉及高温高压等特殊条件。 成本 部分产品成本低于化工合成。 目前产品成本相对固定，未来下降空间不大 资料来源：synbio深波，东兴证券研究所 合成生物学并非传统的生物发酵，其菌种来自在上而下的工程化设计优化的细胞工厂，而非不可控制的非理性诱变。合成生物学也并非独立于发酵，其最终目标产物也需要经过发酵和分离才实现产业化，可以说合成生物学是发酵工程整合现代生物技术发展而来。 图5：合成生物学对发酵产业的技术更新 资料来源：《微生物细胞工厂的设计构建：从诱变育种到全基因组定制化创制》（著作权属于袁姚梦，邢新会，张翀），东兴证券研究所 合成生物学以构建细胞工厂为目标，是系统工程的集合，其操控基因涉及代谢路径上的多个基因， 也集合使用了基因测序，基因合成，基因编辑等多项技术。 表2：合成生物学与基因工程比较 Characteristic GeneticEngineering SyntheticBiology Numberofnucleotidesorgenesinvolved Naturallyoccurring Naturallyoccurring，modifiednaturallyoccurringorartificial Diversityofresultingproteinproducts Low High Productionofendproducts Molecularcloning Metabolicpathwayengineering Endproducts Proteins，simplechemicalssuchasethanol Proteins，small-moleculedrugs，specialtychemicalsandfuels Technologylifecycle Mature Maturing Keytoolsused Cloning，PCR，NGS NGS，next-generationDNAsynthesis，advancedgene-editingtechnologies，next-generationcloningandgeneassembly，optimizedhostsandspecialtymediaforbiofactoriesandadvancedsoftware 资料来源：BCC，东兴证券研究所（注：NGS：Next-generationsequencing.；PCR：Polymerasechainreaction.） 合成生物学的产物范围突破了局限于原有自然菌种，可以根据市场需求筛选基因、合成基因获得目标化学物，实现了从无到有的突破；菌种选育时间，产物收率提升都可以快速迭代提高，高效的筛选使产物从少到多，成本价格快速下降。 图6微生物细胞工厂设计和构建策略效率以及性能对比 资料来源：《微生物细胞工厂的设计构建：从诱变育种到全基因组定制化创制》（著作权属于袁姚梦，邢新会，张翀），东兴证券研究所 2021年1月19日，美国工程生物学研究联盟（EBRC）发布了《工程生物学与材料科学：跨学科创新研究路线图》，该路线图梳理了合成生物学和材料科学领域的研究基础和技术进步，通过预测未来20年的技术突破能力和重大研究进展。 表3：美国生物学材料和能源规划 资料来源：EBRC，东兴证券研究所 2022年，发现和设计酶以识别和聚合常规化学单体，如丙烯酰胺等；开发代谢途径以产生适合于开环聚合的手性环状单体；通过活细胞催化的生物反应来示范聚合物支架的侧链修饰。 2025年，通过设计用于原位聚合反应的代谢途径，实现乙烯基单体的生产；扩展可通过进化酶聚合的化学单体库；设计复杂的正交翻译系统，包括工程化的正交核糖体，用于将新的（非氨基酸）化学物质定向结合到聚合物中。 2030年，利用酶系统实现复杂聚合物生产，如共聚合物、序列可控聚合物、拉丝聚合物等。 国内十三五和十四五生物技术规划也将合成生物学列入重点发展领域 表4：国内对合成生物学产业相关指导文件 政策名称 时间 国家部门 主要内容 《“十四五”生物经济发展规划》 2022年5月 发改委 我国首部生物经济五年规划，提出要有序发展全基因组选择、系统生物学、合成生物学、人工智能等生物育种技术，发展合成生物学技术 《关于扩大战略性新兴产业投资培育壮大新增长点增长极的指导意见》 2020年9月 发改委 加大生物安全与应急领域投资，加强国家生物制品检验检定创新平台建设，支持遗传细胞与遗传育种技术研发中心，合成生物技术创新中心、生物药技术创新中心建设 《关于加强国家重点实验室建设发展的若干意见》2018年6月 2018年6月 科技部、财政部 对在国际上领跑的实验室加大稳定支持力度，在干细胞、合成生物学等前沿方向布局建设 《“十三五”生物技术创新专项 规划》 2018年5月 科技部 在提升生物技术原创性水平、打造生物技术创新平台、强化生物技术产业化三大方面提出了具体目标，并提出要突破的前沿关键技术，包括新一代生物检测技术合成生物技术、纳米生物技术等 资料来源：国家发改委，丁香园、东兴证券研究所 东方财智兴盛之源 医药行业研究 p13 1.合成生物学：加速绿色生物制造，开启新造物时代 2.整合生物技术，元件工程化，系统集成化 3.多领域应用，产业格局正逐步变化 4.投资新热点，关注突破超越时点 5.风险提示 作为一个整合系统，合成生物学集合多项生物的技术的应用，并在工程化思维下，将基因等组件化，引入计算机系统进行模拟组合，因此我们从基础原理，工具技术，应用策略和应用落地等多维度进行分析探讨。 图7：合成生物学关键点 基础层 工具层 平台层 应用层 ①酶催化 ②代谢路径 ③生物信息库 ①DNA合成 ②基因测序 ③基因编辑 ④底盘细胞 ①元件库 ②循环策略 ①菌种 ②工业酶 ③发酵工艺 资料来源：丁香通，东兴证券研究所 酶是机体内催化各种代谢反应最主要的催化剂，与化学催化不同,酶催化在接近中性的常温常压条件下就可以反应,催化效率高，同时还具有高度的专一性。酶催化的优势也是奠定绿色制造相对于化学合成更具竞争力的基本立足点之一，构建优秀的酶催化反应，在能耗、收率、手性催化、成本等方面取得领先。 图8酶催化过程模拟 资料来源：《酶催化过程的全程模拟》（著作权属于赵媛，曹泽星），东兴证券研究所 新酶的发掘、对酶的结构与功能的认知及酶的改造是合成生物学、生物制造技术的重要科学与 技术基础。对于合成一些非天然的目标产物，关键催化酶的构建就成了构建细胞工厂中最为关键的一步，直接决定了整个系统工程的成败。 图9：酶