创新药研发进展点评：体内基因编辑获初步验证，需关注疗效持久性

2022年9月16日，Intellia Therapeutics(代码NTLA.O)发布基因编辑管线NTLA-2001的临床1期中期数据：针对转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM），单次注射0.7 mg/kg或1.0 mg/kg的NTLA-2001可在第28天分别将血清ATTR蛋白降低93%和92%；随访期达到6个月的患者ATTR蛋白平均降低93%。 NTLA-2001是首款进入临床阶段的基于非病毒平台的体内基因编辑疗法。NTLA-2001利用LNP作为递送载体，LNP颗粒内部含有靶向TTR基因的gRNA和编码Cas9蛋白的mRNA，系统给药后可敲除肝脏细胞编码TTR的基因。 ATTR药物开发有3种思路。转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）是一种罕见、进行性疾病。根据ATTR的产生机制，治疗药物的开发有3种思路：干扰TTR蛋白合成、减少TTR四聚体解聚、去除已有的TTR淀粉样蛋白，分别对应基因沉默药物（RNAi、ASO、基因编辑）、TTR蛋白稳定剂、TTR单抗。 辉瑞TTR稳定剂占据ATTR主要市场，Alnylam的RNAi药物尝试将标签拓展至ATTR-CM。根据受影响器官的不同，ATTR在临床上可分为转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）和转甲状腺素蛋白淀粉样多发性神经病（ATTR-PN）两类。ATTR-CM领域的首款药物是2019年FDA批准上市的辉瑞维达全 ® /维万心 ® （氯苯唑酸胶囊），该药属于TTR稳定剂，2021年全球销售额超过20亿美元。Alnylam的0npattro ® 完成了3期临床并达到了主要终点，有望成为辉瑞的主要挑战者。 早期数据初步验证CRISPR-Cas9体内基因编辑疗法的有效性，需要关注其持久性。NTLA-2001和0npattro ® 具有类似的作用机制，疗效可比性更强。NTLA-2001展示出深度且持久的降低血清TTR蛋白水平的能力，静脉注射一次后可将TTR水平下调超过92%，该数据强于0npattro ® 的86.8%（治疗12个月时），因此拥有成为同类最佳药物的潜力。需要强调的是，NTLA-2001仅需注射1次。 NTLA-2001后续关键临床主要终点的选择值得关注，氯苯唑酸和0npattro ® 的疗效可作为基准。辉瑞氯苯唑酸ATTR-CM的临床3期（ATTR-ACT研究）主要终点是全因死亡率和心血管住院时间的组合。 0npattro ® 的临床3期（Apollo-B研究）主要终点选择了6分钟行走测试（6-MWT）。 参考竞品药物的总费用，NTLA-2001的定价空间巨大。辉瑞氯苯唑酸在美国的年费用为23.5万美元，在中国年费用为29.6万人民币，按每位患者用药5.5年计算，每位患者氯苯唑酸的总费用在美国和中国分别为129万美元和163万元人民币。NTLA-2001如果能获批上市，将拥有非常高的定价空间。 风险提示 研发不及预期；美联储加息超预期；一级市场投融资不及预期； 医药政策推进不及预期；疫情防控政策超预期。 1NTLA-2001的早期临床展示出良好的安全性和疗效 NTLA-2001是首款进入临床阶段的基于非病毒平台的体内基因编辑疗法。NTLA-2001利用LNP作为递送载体，LNP颗粒内部含有靶向TTR基因的gRNA和编码Cas9蛋白的mRNA，系统给药后可敲除肝脏细胞编码TTR的基因。2022年9月16日，Intellia更新了临床1期的期中分析数据，本次更新针对的是12位淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）患者。疗效数据显示，单次注射0.7 mg/kg或1.0 mg/kg的NTLA-2001可在第28天分别将血清ATTR蛋白降低93%和92%； 随访期达到6个月的患者ATTR蛋白平均降低93%。安全性上，12位患者中仅有1例3级TERE。 图表1：NTLA-2001的1期临床入组两类ATTR患者 图表2：NTLA-2001大幅降低血清TTR蛋白水平 图表3：NTLA-2001安全性良好，12位患者仅有1例3级TERE 2NTLA-2001的主要对手为辉瑞氯苯唑酸和Alnylam的RNAi疗法 ATTR药物开发有3种思路，对应药物分别是基因沉默（RNAi、ASO、基因编辑）、TTR蛋白稳定剂、TTR单抗。转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）是一种罕见、进行性疾病，TTR蛋白由肝脏合成，正常情况下TTR以四聚体结构转运甲状腺素，一旦四聚体发生解离形成单体或者碎片，这些过度产生的TTR单体可错误折叠形成淀粉样蛋白，堆积在组织器官上引起疾病。 根据疾病发生的机制，ATTR治疗药物的开发有3种思路：干扰TTR蛋白合成、减少TTR四聚体解聚、去除已有的TTR淀粉样蛋白，分别对应基因沉默药物（RNAi、ASO、基因编辑）、TTR蛋白稳定剂、TTR单抗。 图表4：ATTR的发生机制及其药物开发的思路 图表5：已上市和在研的主要ATTR药物 辉瑞TTR稳定剂占据ATTR主要市场，Alnylam的RNAi药物尝试将标签拓展至ATTR-CM。 全球约有30-50万ATTR患者，根据受影响器官的不同，ATTR在临床上可分为转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）和转甲状腺素蛋白淀粉样多发性神经病（ATTR-PN）两类。 1）ATTR-PN市场相对较小，目前FDA批准了3款药物，分别是Ionis的ASO（Tegsedi ® ）和Alnylam的两款RNAi药物（0npattro ® 和Amvuttra ® ）。 2）ATTR-CM领域的首款药物是2019年FDA批准上市的辉瑞维达全 ® /维万心 ® （氯苯唑酸胶囊），该药属于TTR稳定剂，2021年全球销售额超过20亿美元，2022年在中国上市，是我国唯一的ATTR药物（NMPA批准了ATTR-CM和ATTR-PN两个适应症）；Alnylam的0npattro ® 完成了3期临床并达到了主要终点，有望成为辉瑞的主要挑战者。 早期临床数据表明CRISPR-Cas9体内基因编辑疗法的有效性，需要关注其持久性。NTLA-2001和0npattro ® 具有类似的作用机制，疗效可比性更强。NTLA-2001的两个剂量（0.7和1.0 mg/kg）展示出深度且持久的降低血清TTR蛋白水平的能力，静脉注射一次后可将TTR水平下调超过92%，且可维持2-6个月（受限于随访时间），该数据强于0npattro ® 的86.8%（治疗12个月时），因此拥有成为同类最佳药物的潜力，但后续的持久性（如12月、24月数据等）值得关注。需要强调的是，NTLA-2001仅需注射1次，0npattro®需要每3周1次静脉注射，前者的给药方式和周期优势巨大。 图表6：NTLA-2001一针即可减少＞92%的血清TTR 图表7：0npattro ® 治疗12个月可减少87%的血清TTR NTLA-2001后续关键临床主要终点的选择值得关注，氯苯唑酸和0npattro ® 的疗效可作为基准。辉瑞氯苯唑酸ATTR-CM的临床3期（ATTR-ACT研究）主要终点是全因死亡率和心血管住院时间的组合。治疗30个月后，与安慰剂相比，氯苯唑酸分别将全因死亡率和心血管相关住院风险降低30%和32%；5年随访研究显示，治疗组和安慰剂组的5年OS分别为53.2%和32.4%，mOS分别为67个月和32.4个月。0npattro ® 的临床3期（Apollo-B研究）主要终点选择了6分钟行走测试（6-MWT），治疗12个月后，与安慰剂相比，0npattro ® 组有14.7米的优势（p-value 0.0162）。 图表8：辉瑞氯苯唑酸3期临床主要终点是全因死亡率和心血管住院时间的组合 图表9：Alnylam 0npattro的3期临床主要终点是6分钟行走测试（6-MWT） 参考竞品药物的总费用，NTLA-2001的定价空间巨大。辉瑞氯苯唑酸在美国的年费用为23.5万美元，在中国年费用为29.6万人民币（参考湖南挂网价24650元/盒），按每位患者用药5.5年（参考氯苯唑酸治疗患者的中位生存期67个月）计算，每位患者氯苯唑酸的总费用在美国和中国分别为129万美元和163万元人民币。考虑到竞品昂贵的总费用和基因治疗仅需注射一针的优势，NTLA-2001如果能获批上市，将拥有非常高的定价空间。 3风险提示 研发不及预期；美联储加息超预期；一级市场投融资不及预期；医药政策推进不及预期；疫情防控政策超预期。