创新药周报：多款NASH新药公布积极数据，关注国内投资机会

www.hczq.com 创新药周报20220918： 多款NASH新药公布积极数据，关注国内投资机会 @2021华创版权所有 华创证券医药团队 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 NAFLD（non-alcoholicfattyliverdisease，非酒精性脂肪性肝病）包括不同严重程度的肝疾病。NASH（non-alcoholicsteatohepatitis，非酒精性脂肪性肝炎）是NAFLD的严重类型，被定义为5％以上的肝脏脂肪变性（steatosis），合并炎症（inflammation）、肝细胞损伤 （ballooning），伴有或者不伴有纤维化（fibrosis）。 目前，尚无NASH的对症药物获批，临床上存在巨大的未满足需求。 ┃NASH疾病进程和美国流行病学 数据来源：Modelingtheepidemicofnonalcoholicfattyliverdiseasedemonstratesanexponentialincreaseinburdenof 流行病学数据显示，NAFLD影响全球25%的成年人，15%～25%的NAFLD患者会发展为NASH。 美国NASH患者人数约为1500-3000万。 中国成年人NAFLD发病率达到29.2%。上海和北京的流行病学研究结果显示：普通成人B型超声诊断出的NAFLD患病率10年间由15%上升至31%；肝活检显示NAFLD患者中NASH占41.4%，肝硬化占2%。预计国内NASH患者在数千万级别。 ┃全球及中国NASH流行病学 40% 31.8% 30.5% 30% 29.2% 27.4% 23.7% 24.1% 25.2% 20% 13.5% 10% 0% 非洲 亚洲 欧洲 中东 北美 南美 世界 中国 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。 数据来源：https://www.the-nash-education-program.com/what-is-nash/how-prevalent-is-nash/， UnexpectedRapidIncreaseintheBurdenofNAFLDinChinaFrom2008to2018:ASystematic NASH/NAFLD本质上是一种复杂的代谢性疾病，涉及到糖代谢、脂代谢等各方面。单一药物作用机制，难以同时改善所有指标。而改善的指标和NASH长期结局的相关性也并未完全明确，并且需要长周期随访。 （长期终局包括：NASH无肝硬化患者进展至肝硬化、NASH肝硬化代偿期患者出现肝硬化失代偿、肝移植、肝细胞癌或肝病相关死亡/全因死亡等事件。） NASH是一种“沉默”的慢性病，患者在发展出肝硬化之前不会经历明显的症状，这也导致临床上在NASH阶段对疾病进行介入治疗和肝穿活检的动力不足。同时，开发专门针对NASH的无创诊断方法非常必要。 长发病周期也要求NASH药物具有更好的依从性、更高的安全性（尤其是心血管安全性）和更易接受的不良反应。 FDA严格规定了NASH药物III期临床试验的替代终点：必须采用肝组织穿刺病理学评价，1）脂肪肝炎改善且纤维化程度没有恶化，或者2）肝纤维化程度改善且脂肪肝炎没有恶化，或者3）脂肪肝炎和肝纤维化同时改善。影像学评价、血清学评价不能作为上市审批的主要终点。 ┃NASH/NAFLD病因 ┃FDA规定NASH临床试验终点 Efruxifermin（EFX,AKR-001）是Akero公司的核心产品，用于NASH治疗。EFX是一种差异化的Fc-FGF21融合蛋白，经过工程化改造以模拟天然FGF21的生物活性。FGF21是一种减轻细胞应激和调节全身代谢的内源性激素，EFX旨在减少肝脏脂肪和炎症、逆转纤维化、增加胰岛素敏感性和改善脂蛋白，有望在NASH治疗中发挥疗效。此外EFX还具备给药便捷性，通过每周一次皮下给药。 EFX目前正在两项IIb期临床试验中进行评估：针对肝硬化前NASH（F2-F3纤维化）患者的HARMONY研究，以及针对肝硬化NASH患者（F4纤维化，代偿 性）的SYMMETRY研究。此外在SYMMETRY研究的扩展队列中正在评估将EFX或安慰剂添加至患有肝硬化前NASH（F1-F3纤维化）和2型糖尿病的患者现有 GLP-1受体激动剂治疗方案中的安全性和耐受性。 ┃Efruxifermin分子设计┃Efruxifermin作用机制 临床IIb期试验HARMONY研究是一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验，在经活检确认的肝纤维化2期或3期成人NASH患者中进 行。该研究共招募了128名患者，随机接受每周一次28mg、50mgEFX或安慰剂皮下给药，持续24周。该研究的主要疗效终点是在第24周达到纤维化至少一期改善且NASH没有恶化的受试者比例。 ┃HARMONY临床试验设计 HARMONY研究中50mg和28mgEFX剂量组均达到了主要终点，分别有41%和39%的EFX治疗患者在第24周时肝纤维化至少有一期的改善，同时NASH没有恶化，而安慰剂组这项指标为20%。该研究还达到了一个关键的次要终点，50mg和28mgEFX剂量组中分别有76%和47%的患者在纤维化没有恶化的情况下实现NASH缓解，而安慰剂组为15%。此外，分别有41%和29%的患者同时达到两个终点（即NASH缓解和纤维化改善≥1期），而安慰剂组为5%。 安全性方面，EFX治疗通常具有良好的耐受性，其耐受性此前IIa期BALANCED研究中观察到的相似。在两个剂量组中，最常见的不良事件(AE)是1级或2级胃肠道事件（腹泻、恶心、食欲增加和频繁排便）。共有5名接受EFX治疗的患者因AE停药（28mg组2人，50mg组3人，其中1人与研究药物无关），而安慰剂组则没有。50mg组的一名有胃食管反流病史的患者发生了一次与药物相关的严重食管炎不良事件(SAE)，其他三种SAE与研究药物无关。 ┃HARMONY临床试验疗效数据 ALN-HSD是Alnylam与再生元合作开发的siRNA药物，靶向HSD17B13基因，用于治疗NASH。此前根据再生元公司的研究发现HSD17B13基因功能丧失突变与慢性肝病以及脂肪变性向脂肪性肝炎进展的风险降低相关。临床前试验中，ALN-HSD单剂给药能够显著降低NHP中的HSD17B13mRNA及蛋白水平。 Alnylam与再生元正在通过临床I期试验评估ALN-HSD的安全性，并于近期公布了最新积极数据，计划于今年内开展POC临床II期试验。除了这款药物外，两家公司还合作了一项靶向PNPLA3的创新siRNA药物，作为潜在的NASH疗法，处于临床前阶段。 ┃Alnylam和再生元合作的NASH疗法┃ALN-HSD临床前试验结果 这项I期试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、单次递增剂量（SAD）和多剂量（MD）研究，以评估ALN-HSD在健康成人受试者和NASH成人患者中的安全性、耐受性、PK和PD，主要终点为不良事件的发生率。PartA共招募58名健康受试者，以3:1的比例随机接受单次递增剂量的25、100、200、400、800mgALN-HSD或安慰剂，已经完成；正在进行中的PartB共招募45名NASH患者，以4:1的比例随机接受两剂25、200、400mgALN-HSD或安慰剂。 本次公布的试验结果中，PartB前两个队列（200和400mg剂量组）的患者已经完成了至少6个月的研究，其余的队列正在探索较低剂量或较晚的活检时间点。在前两个队列中，ALN-HSD组（N=20）相对安慰剂组（N=4）对比显示ALN-HSD能够降低靶蛋白和肝酶，并能够降低通过活检评估的非酒精性脂肪性肝病 （NAFLD）活性评分（NAS）。此外，ALN-HSD安全性和耐受性良好，在接受ALN-HSD治疗的健康受试者（N=44）中，最常见的治疗紧急不良事件是5名患者的注射部位反应;所有注射部位反应的严重程度均为轻度。迄今为止，在健康志愿者或NASH患者中均未报告与治疗相关的严重不良事件。基于这些结果，两家公司计划在2022年底启动成人NASH患者中的II期研究。 众生睿创在肝脏代谢疾病领域进行了广泛布局，共有5款创新产品处于研发阶段，针对肝脏代谢疾病的多种致病机制进行开发，其中进度 最快的药物ZSP1601已经进入临床II期阶段。 ZSP1601片是一种泛磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，具有全新作用机制和全球自主知识产权，属于First-in-class药物。临床前多个NASH动物药效模型研究结果表明，ZSP1601可改善肝组织炎症、水样变性和坏死，以及改善纤维化。ZSP1601在已完成在健康人和NASH患者的2个临床试验中表现出良好的安全性和耐受性。在NASH患者的Ib/IIa期临床研究中，28天的治疗显著地降低了ALT、AST和肝脏脂肪含量（MRI-PDFF），且有明显的量效关系，提示ZSP1601具有改善肝脏炎症、坏死和降低肝脏脂肪沉积的潜力。公司计划于2022年第三季度开展IIb期临床试验。 ┃众生睿创代谢性疾病研发管线布局 众生睿创在EASL2022年会上以口头报告的形式公布了临床Ib/IIa期试验结果。该试验共纳入了基线时磁共振质子密度脂肪含量（MRI-PDFF）≥10%且ALT≥1.5 倍正常值上限的NASH患者。共随机入组37例，接受给药36例。 安全性方面：ZSP1601组和安慰剂组的不良事件发生率分别为77.8%（21/27）和66.7%（6/9)。大多数不良事件为1级或2级，无严重不良事件发生，未发生导致死亡的不良事件，无因不良事件停止研究用药或退出研究的情况发生，试验组和安慰剂组间的不良事件、不良反应、3级不良事件差异均无统计学意义。 有效性方面：基于全分析集，ZSP1601片治疗28天后，安慰剂组、50mgQD组、50mgBID组和100mgBID组ALT分别较基线下降13.55U/L、24.80U/L、38.94U/L和55.06U/L，其中50mgBID组和100mgBID组与安慰剂组相比差异有统计学意义（P=0.0225和P=0.0003）。各组ALT较基线相对变化率分别为-14.06%、-20.93%、-35.69%和-49.03%，各组在第7~43天中，ALT恢复正常的例数分别为1例（11.1%）、1例（11.1%）、2例（22.2%）、4例（44.4%）；与安慰剂组相比，100mgBID组AST在第7~43天绝对变化和变化百分比均值均最大，下降趋势明显，第22、29天，与安慰剂相比差异有统计学意义（P=0.0098和P=0.0115）。 ┃ZSP1601临床试验设计及结果 歌礼制药：国内NASH领域龙头 歌礼为国内NASH领域龙头，合计布局了针对脂肪酸合成酶（FASN）、甲状腺激素β受体（THR-β）及法尼醇X受体（FXR）的3款单药 及3款固定剂量复方制剂。其中，FASN抑制剂ASC40处于临床IIb期，THR-β激动剂ASC41正在美国进行临床II期试验。 2022年下半年，歌礼NASH领域的里程碑事件包括：ASC40（FASN）治疗经活检证实NASH患者的IIb期临床在2022美肝会公布期中分析顶线数据；ASC41(THR-β)NASHII期临床完成首次患者给药，与中国+美国监管沟通ASC43F固定剂量复方疗法II期策略；ASC42(FXR)治疗原发性胆汁性胆管炎完成DDI研究 ┃歌礼制药NASH/PBC在研产品管线 ASC40是歌礼旗下全资子公司甘莱自SagimetBiosciences公司引进的FASN抑制剂，能够通过抑制新生脂肪合成途径发挥作用。 歌礼的合作伙伴SagimetBiosciences于2022年6月在2022年国际肝脏大会（E