创新药周报：丽珠、健康元V-01获批紧急使用，推动序贯免疫优势互补

一、本周聚焦：丽珠&健康元V-01与康希诺克威莎 9月3日，丽珠医药集团&健康元宣布，其与中国科学院生物物理研究所合作研发的重组新型冠状病毒融合蛋白疫苗（V-01）被药监局纳入新型冠状病毒防疫序贯加强免疫紧急使用。目前国内共有5款新冠疫苗获有条件批准上市，3款获得紧急使用批准，序贯加强免疫疫苗则主要包括丽珠&健康元重组蛋白疫苗V-01及康希诺的吸入式腺病毒载体疫苗。本周，我们以序贯加强免疫为发散点，详细盘点了丽珠&健康元重组蛋白新冠疫苗V-01的研发历程与试验数据，并对康希诺吸入式腺病毒载体疫苗克威莎进行介绍。 疫苗普及接种重要性不减，序贯加强免疫独具优势：当前疫情反弹不断，新冠疫苗普及接种依然具有重要性。当前我国应对新冠变异株疫苗研发及免疫策略主要包括：1.提高弱势人群的疫苗接种率；2.积极推动序贯免疫优势互补；3.积极推进新疫苗的研发。目前序贯免疫优势逐渐显现，重组蛋白疫苗更是具有独特优势。 序贯加强免疫紧急使用获批，盘点丽珠&健康元V-01研发全历程：丽珠&健康元合作中国科学院生物物理研究所V-01终落地。与其他疫苗安全性对比，V-01序贯加强或基础免疫，均具有良好的安全性和耐受性，较mRNA或腺病毒疫苗更安全。自研发立项来，V-01稳扎稳打推进试验工作，逐步验证了V-01优异的免疫原性、安全性，以及对于多种变种毒株的保护力度： I期证明干扰素融合作为生物佐剂可全面长效激活抗新冠病毒免疫应答； Ⅱ期临床试验进一步显示优异免疫原性、安全性； V-01及二价苗序贯加强临床数据发表，证明具备强效中和变异株能力。 康希诺填补吸入式腺病毒载体疫苗空白，克威莎临床研究成果喜人：腺病毒载体疫苗具有腺病毒载体转基因效率高、不受靶细胞是否为分裂细胞所限、安全性高、产业化易于实现等多个有点。康希诺克威莎填补国内腺病毒载体吸入式疫苗空白，2022年3月，全球首款吸入型腺病毒载体新冠疫苗克威莎临床研究结果公布，表明其在加强免疫前后中和抗体水平、T细胞免疫反应水平均具有显著作用 二、医药板块创新药个股行情回顾： 本周沪深医药创新药板块涨跌幅排名前5的为南新制药，艾力斯-U，博瑞医药，苑东生物，迪哲医药-U。后5的为微芯生物，众生药业，百济神州-U，泽璟制药-U，君实生物-U。 本周港股医药创新药板块涨跌幅排名前5的为康宁杰瑞制药-B，先声药业，加科思-B，和誉-B，三生制药。后5的为开拓药业-B，北海康成-B、翰森制药、科济药业-B、歌礼制药-B。 三、创新药行业中长期观点： 近几年，政策刺激下资本涌入，国内迎来创新大风口。我国的创新市场有较强的政策属性，2017年10月8日，两办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，开启了第一波创新浪潮。叠加药品注册管理办法修订、药品谈判、医保动态调整机制等出台，从政策顶层设计彻底解决了历史上由于研发资源有限、审评不规范&进度慢、招标效率低、入院难度高、医保对接难等造成的创新动力不足的问题。在纲领性政策刺激之下，叠加近年科创板、注册制等推动，创新药赛道资本蜂拥，创新药企业融资加速，也引领了我国创新药投资进入大风口时代。在良好的政策环境与资本推动下，国内创新崛起加速。国产创新药陆续进入收获期，未来几年将看到更多重磅创新产品在国内陆续获批上市。 不可忽视的是，政策给予“泛泛创新”的时间窗口越来越短，医保控费趋严、赛道日益拥挤，我们已经慢慢进入到“精选优质创新”的时刻。我国目前创新药研发同质化现象较为严重，靶向药物同质化现象最为严重。创新药上市即重磅炸弹的时代慢慢过去，政策给予“泛泛创新”的时间窗口期越来越短。我们认为，我国的创新药市场在当下已经慢慢从“泛泛创新”进入到“精选优质创新”的时刻。单抗热门靶点未来同质化竞争将持续白热化，同质化产品将逐渐失去竞争力，新技术、稀缺的技术平台、差异化的治疗领域、创新的给药方式等都可能会给企业带来更好的竞争格局，有技术沉淀的公司有望脱颖而出。 风险提示：1）负向政策持续超预期；2）行业增速不及预期。 一、本周聚焦——丽珠&健康元V-01与康希诺克威莎 9月3日，丽珠医药集团&健康元宣布，其与中国科学院生物物理研究所合作研发的重组新型冠状病毒融合蛋白疫苗（V-01）被药监局纳入新型冠状病毒防疫序贯加强免疫紧急使用。截至目前，国内共有5款新冠疫苗获有条件批准上市，3款获得紧急使用批准，序贯加强免疫疫苗则主要包括丽珠&健康元重组蛋白疫苗V-01及康希诺的吸入式腺病毒载体疫苗。在最近的2022卫生健康与工业科技创新服务大会上，钟南山院士在“科学认识新冠疫苗在疫情防控中的作用”主旨演讲中再次强调了疫苗在新冠疫情防控中的重要性，并提及了积极推动序贯疫苗优势互补的工作策略。 本周，我们以序贯加强免疫为发散点，详细盘点了丽珠&健康元重组蛋白新冠疫苗V-01的研发历程与试验数据，并对康希诺吸入式腺病毒载体疫苗克威莎进行介绍。 1.1疫苗普及接种重要性不减，序贯加强免疫独具优势 疫情反弹不断，新冠疫苗普及接种重要性不减。截至2022年8月31日，国内新一轮新冠疫情已涉及超20省市。由于奥密克戎变异株具有潜伏期短、病毒传播能力更强、传播速度更快等特征，给疫情防控工作带来新的挑战。自2020年新冠疫情爆发以来，国内疫情防控经历了“阻击战”、“外放输入、内防反弹”的阶段，进入了动态清零阶段。截至2022年8月30日，新冠疫苗注射量达34.44亿剂次，综合全球主要国家地区患病比例来看，疫苗注射对于疫情防护起到了不可替代的作用。 我国新冠疫苗研发持续推进，序贯免疫优势互补。截至目前，国内共有5款新冠疫苗获有条件批准上市，3款获得紧急使用批准，序贯加强免疫疫苗则主要包括健康元&丽珠重组蛋白疫苗V-01及康希诺的吸入式腺病毒载体疫苗，共有45款新冠病毒疫苗开展临床试验，包括灭活疫苗9款、重组蛋白疫苗18款、腺病毒载体疫苗5款、核酸疫苗12款、减毒流感病毒载体疫苗1款。当前我国应对新冠病毒变异的疫苗研发和免疫策略进展包括： 提高弱势人群的疫苗接种率：加快老年人和脆弱人群疫苗和加强着针接种，降低重症率和病死率，保护我国医疗资源； 积极推动序贯免疫优势互补：优化疫苗免疫程序，采用不同疫苗联合序贯免疫，实现疫苗效能优势互补和规避副反应的双重效果； 积极推进新疫苗的研发：研制针对变异株的新型疫苗，加强应对当前新冠疫情和未来冠状病毒来袭的疫苗防护能力。 图表1：国内新冠疫情病例曲线图 图表2：全球主要国家及地区每百万人口患病比例（数据更新截至2022.8.28） 序贯免疫优势渐显，重组蛋白疫苗具有独特优势。序贯加强免疫是不同技术路线的疫苗按照一定的接种时间间隔、接种的剂次，为了进一步提高预防效果，同时考虑安全性，所采取的一项免疫策略。研究数据表明，同源加强免疫和序贯加强免疫，都能够进一步提高免疫效果。例如2针灭活+1针mRNA序贯免疫可诱导更高中和抗体和T细胞应答反应；同样，蛋白重组疫苗序贯加强保护力也可以提供与mRNA相当的加强免疫效果。 灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗等不同生产工艺的新冠疫苗，它们之间可以按规定的接种程序进行“混打”，起到优势互补的作用，利用序贯接种加强免疫作用。其中重组蛋白疫苗具有独特的优势： 生产过程中不使用具有活性的病毒，无外泄风险，对生物安全等级要求较低； 利用转基因技术，产量高、纯度高、成本低； 抗原仅有病毒S蛋白的RBD结构域，应用安全性好。 图表3：2针灭活+1针mRNA序贯免疫可诱导更高中和抗体和T细胞应答反应 图表4：蛋白重组疫苗V-01序贯加强保护力与mRNA加强免疫效果相当 2022卫生健康与工业科技创新服务大会回放链接地址： 1.2序贯加强免疫紧急使用获批，盘点丽珠&健康元V-01研发全历程 丽珠&健康元合作中国科学院生物物理研究所V-01终落地，序贯加强及基础免疫安全性均更优。V-01是丽珠单抗与中国科学院生物物理研究所合作研发的具有自主知识产权的创新型新冠重组蛋白疫苗。自2020年7月开始立项研发，V-01于2021年年初获中国国家药品监督管理局批准进行临床试验，适应症为预防新型冠状病毒感染所致疾病(COVID-19)。9月3日，丽珠医药集团及健康元宣布，V-01被药监局纳入新型冠状病毒防疫序贯加强免疫紧急使用。V-01与其他疫苗安全性对比，V-01序贯加强或基础免疫，均具有良好的安全性和耐受性，较mRNA或腺病毒疫苗更安全。自研发立项来，V-01稳扎稳打推进试验工作，逐步验证了V-01优异的免疫原性、安全性，以及对于多种变种毒株的保护力度。 图表5：丽珠重组蛋白新冠疫苗V-01研发历程 图表6：V-01和mRNA、腺病毒疫苗序贯安全性对比 图表7：V-01和mRNA疫苗基础免疫安全性对比 阶段一：针对新冠疫情疫苗需求，重组新冠病毒融合蛋白疫苗（V-01）正式立项 针对新冠疫苗的应用痛点，2020年7月，丽珠生物全资子公司丽珠单抗与中科院生物物理研究所联合研发的重组新冠病毒融合蛋白疫苗（V-01）正式立项。基于已有资料和数据，仅使用RBD的疫苗难以触发强大和持久的免疫反应。为了增强淋巴结对抗原的加工和交叉表达，提高RBD的免疫原性，丽珠单抗开发了第二代融合蛋白疫苗，即干扰素修饰的RBD二聚体（I-R-F）。 V-01融合人源细胞因子等免疫活性成分作为生物佐剂，增强机体免疫应答。以新冠病毒刺突糖蛋白（S蛋白）的受体结合区（RBD）作为抗原，N端连接IFN-α，C端与人源IgG1 Fc形成二聚体。I-R-F可靶向淋巴结中的树突状细胞，通过IFN-α和Fc二聚体协同作用增强抗原的加工和呈递。V-01应用于动物模型的实验数据证明，Fc融合蛋白的创新性设计可实现更全面、长效的抗新冠病毒免疫响应。 图表8：I-R-F融合蛋白疫苗结构及小鼠模型上的免疫应答 外加佐剂带来安全性风险和生产成本上抬。在传统疫苗中，常使用佐剂改变抗原形态，增强免疫原性、延长抗原在体内保留时间，刺激抗原呈递和淋巴细胞分化，非特异性地提升免疫响应。传统铝盐佐剂的免疫激发效应不足，新型佐剂的研发和使用增加了生产成本，产生的副作用更使疫苗应用顺应性降低。Novavax重组蛋白疫苗使用Matrix-M作为佐剂，I、II期临床试验中，接种后的局部疼痛率超过40%、疲惫率超过40%，全身肌痛率超过30%，感觉不适率超过28%。 Fc融合蛋白疫苗实现了佐剂作用的平衡。I-R-F的生物佐剂-抗原一体化设计绕开了新型佐剂的生产和安全性问题，最大限度地减少了对外加佐剂的依赖。IFN的融合诱导Th1偏向的细胞免疫，联合常见的明矾佐剂，在降低严重毒性发生概率的同时使I-R-F分子缓慢释放到引流淋巴结（DLN）中。研究证明，I-R-F甚至在脱离佐剂辅助时也具有极强的免疫原性，有望为预防新冠病毒提供更加高效的方法。 + 图表9：I-R-F诱导SARS-CoV-2特异型Th1、Th2和CD8T细胞免疫 阶段二：V-01I期结果证明干扰素融合作为生物佐剂可以全面、长效激活抗新冠病毒的免疫应答 V-01的I期临床试验结果亮眼：V-01安全性良好，中和抗体滴度高，低剂量就可以激发免疫反应。V-01强大的免疫原性是基于它的分子设计（干扰素Fc融合RBD二聚体）。 I期结果证明干扰素融合作为生物佐剂可以全面、长效激活抗新冠病毒的免疫应答。 试验设计：随机、双盲、安慰剂对照I期临床试验。180名患者随机分配至3个亚组：10ug，25ug，50ug。每个剂量组30名18-59岁年轻成人受试者（24名注射疫苗，6名注射安慰剂），30名60岁以上老年成人受试者（24名注射疫苗，6名注射安慰剂）。 图表10：V-01 I期临床试验流程 试验结果： （1）有效性：中和抗体滴度水平较高，且低剂量组就有良好的免疫反应，第二针效果明显。在10μg、25μg、50μg V-01疫苗组中，观察到年轻成人组的中和抗体几何平均滴度分别为112.2（95% CI：82.27-153）、71.6（95% CI：43.58-117.