肝素产业链龙头，CDMO+创新药未来可期

投资要点 推荐逻辑：1）肝素原料药资源属性日益凸显，2020年肝素原料药市场规模达22.6亿美元，2021-2024年将以超10%的增速持续扩张，公司为全球肝素原料药龙头供应商，肝素产业链布局完善；2）全球医药外包行业高度景气，2020年全球与中国生物药CDMO市场规模分别为180亿美元、91亿元，预计2025年将分别达460亿美元、458亿元，2020-2025年复合增速分别为20.6%、38.2%，公司CDMO业务实现收入与利润高增长；3）公司业务板块布局合理，扎根肝素产业链基础上开拓CDMO和创新药业务，打开中长期成长空间。 肝素API行业龙头，制剂业务全球战略布局持续深化。肝素原料药受上游粗品供应紧缩及下游制剂需求刚性增长驱动，价格进入上升通道，公司肝素API行业龙头地位稳固。依诺肝素是抗凝治疗金标药物，Frost & Sullivan预计全球依诺肝素市场规模将以12.9%的年复合增速增长，公司依诺肝素在欧洲市场布局完善，拥有26%的市场份额；2021年公司持续推进国内省级集采中标，中国市场销量同比增长16.2%；2021年依诺肝素钠在美供应量超1300万支，美国市场成为公司制剂业务重要发展驱动力；非欧美海外市场高速成长，2021年销量同比增长超300%，收入同比增长299%，公司制剂业务全球战略布局持续深化。 大分子CDMO业绩亮眼，收入毛利率强劲增长。公司透过赛湾生物及SPL双平台开展CDMO业务，主营基因治疗载体开发、生产及天然药物提取业务。Frost& Sullivan预计2025年全球GCT CDMO市场规模将达78.6亿美元，2020-2025年复合增长率达35.5%。2021年公司CDMO业务收入8.1亿元，在手订单超1亿美元，利于公司大分子CDMO业务拓展及资源整合，将持续为公司带来业绩增量，预计2022-2024年CDMO业务收入复合增速达12.5%。 First-in-class创新药研发布局，未来想象空间巨大。创新药研发仍是医药行业发展的主旋律，公司通过自主研发、外部合作研发及项目引进，加速新品种上市。Oregovomab、AR-301、RVX-208进入全球关键临床III期阶段。公司积极通过资产交易补充创新药研发费用，加速推进研发进度，未来空间巨大。 盈利预测与投资建议。公司作为肝素API行业龙头，上下游布局完善，将持续受益于肝素产业链发展，大分子CDMO业务赛道优质且业绩验证高增长确定性，创新药项目研发进度及疗效良好，打开未来成长空间。预计公司2022-2024年营业收入分别为80.4、102.2和131.2亿元，归母净利润分别为10.6、14.9和21.1亿元，EPS分别为0.72、1.02和1.44元，对应PE分别为21、15和10倍。对标可比公司，我们给予公司2023年22倍PE，对应市值328.3亿元，对应目标价为22.44元，维持“买入”评级。 风险提示：肝素原料药价格下降风险；依诺肝素销售不及预期；CDMO业务订单量增长不及预期；创新药研发进度不及预期及可能研发失败的风险；投资收益与公允价值波动造成的业绩波动风险。 指标/年度 1公司概况：肝素原料药制剂一体化龙头企业 海普瑞于1998年在深圳成立，2007年改制为股份制有限公司，2010年7月首次公开发行股票,是国内肝素原料药及制剂一体化龙头企业，以肝素钠原料药及其制剂、CDMO服务为主营业务。公司以肝素原料业务起家，拥有世界领先的肝素钠生产技术，独创了世界领先的肝素钠“杂质与组合分离技术”“基团完整性保护和活性释放技术”等核心工艺技术体系。公司已建立符合我国药品GMP规范以及美国和欧盟cGMP药品规范和理念的全面质量管理体系，并已获得美国FDA及欧盟CEP药政批准，公司生产的肝素钠原料药出口全球，供应下游企业包括多家世界知名药企，如Sanofi-Aventis，Pfizer等，客户集中度较高且多为直接销售。随着肝素产业链业务不断壮大，公司积极通过收购SPL、赛湾生物纳入了胰酶及CDMO业务，并通过投资布局创新药项目向建设全球领先的大型药企目标不断迈进。 图1：公司发展历史 公司股权结构稳定，创始人掌握经营权：公司创始人李锂、李坦夫妇合计通过深圳乐仁、乌鲁木齐飞来石、乌鲁木齐金田土、乌鲁木齐水滴石穿合计持股66.03%，为公司的实际控制人。长期以来，公司股权结构稳定，创始人主导公司治理，通过直接设立、投资等方式布局肝素原料药、肝素钠制剂、CDMO及创新药四个业务板块。 图2：公司股权结构（至2022Q1） 公司营收稳健增长，利润端波动主要由原材料价格波动、投资收益与公允价值变动所致。 2015-2021年公司成长稳健，2021年公司营收由22.9亿元增至63.7亿元，得益于依诺肝素制剂及API销售发力、CDMO业务稳定增长；2021年实现归母净利润2.4亿元，同比下降76.5%，利润端波动主要由于原材料价格自2020年至2021年中均处于高位，肝素产业链毛利率短期承压；此外，公司2020年受Kymab股权交易等影响，公允价值变动损益大幅增加，投资收益及公允价值变动带来的收益基数很高；2021年公司投资收益、公允价值变动、投资项目资产减值造成负贡献，拖累整体利润表现。剔除投资项目后2021年归母净利润5.6亿元（-9.5%），在同比高基数下仍有下滑。2022Q1公司营收19.1亿元（+50.7%），增长势头强劲；归母净利润2.4亿元（+64.9%），利润端反弹明显。 图3：2015-2022Q1公司营业收入及增速 图4：2015-2022Q1公司归母净利润及增速 原料药板块占营收比例逐年降低，新生业务成长性凸显。公司主营业务包括肝素原料药、肝素制剂、CDMO、胰酶原料药及其他业务（包括生产及营销服务、加工服务以及技术支持服务等业务）。公司收入主要来自肝素原料药业务，2015-2021年收入及利润贡献呈逐年下降趋势，2021年贡献收入27.2亿元，占总收入比重42.8%，贡献毛利7.2亿元，占总毛利比重为35.6%；近年来肝素钠制剂及CDMO等业务板块权重不断加大，肝素钠制剂业务2021年贡献收入26.4亿元，占比41.5%，贡献毛利9.9亿元，占总毛利48.9%；CDMO业务显现高成长性，2021年贡献毛利2.6亿元，占比12.8%。预计未来随着创新药上市，原料药板块占总营收比例仍将继续降低。 图5：2015-2021年公司主营业务收入构成（百万元） 图6：2015-2021年公司主营业务毛利率情况 公司利润端受原材料价格上涨影响波动明显，2022年有望实现恢复。2021年、2022Q1公司毛利率分别为31.9%（-7.2ppt）、30.3%（-2.6ppt），毛利率下行主要由肝素粗品原材料价格上涨、采购价传导销售成本核算滞后等所致；粗品价格于2021年中起下滑，我们预计2022年待原材料价格影响逐步消化，毛利率将有所改善。2021年公司管理费率/销售费率/研发费率/财务费率分别为6.6%/6.8%/3.5%/5.8%，同比-1.1ppt/-0.9ppt/+0.5ppt/-3.4ppt，期间费率持续下降，其中销售、管理费率较为稳定，财务费率变动主要为利息支出及汇兑损益所致。 图7：2015-2022Q1公司毛利率与净利率情况 图8：2015-2022Q1公司费率情况 2肝素产业链龙头持续受益，全球新药开发热度不减 2.1肝素原料药资源属性凸显，行业龙头持续受益 2.1.1肝素是抗凝血一线药物，具有不可或缺特性 肝素是一种高度硫酸化的糖胺聚糖，于1916年发现，1935年通过临床试验后被用于抗凝血、抗血栓的一线药物。肝素由肝素原料药经进一步纯化获得。肝素原料药的加工流程是首先从集中屠宰得到猪小肠黏膜中提取得到肝素粗品，肝素粗品经加工纯化得到肝素原料药。 据文献报道一头猪约可提取3剂标准肝素或一剂低分子肝素。 图9：肝素发展历史 肝素主要分为标准肝素、低分子肝素（LMWH）、磺达肝素（超低分子量肝素）三类。 三类肝素在分子大小、作用机制及药代动力学、副作用等方面均有差异。标准肝素的平均分子量约为12000-16000Da，低分子肝素的分子量一般小于4000-6000Da，磺达肝素的分子量为1728Da。 标准肝素是肥大细胞产生的天然抗凝剂。肝素通过其五糖结构与抗凝血酶III结合，引发其构象改变，增强其活性；Xa因子是肝脏中产生的丝氨酸内肽酶，在凝血级联反应中起关键作用；抗凝血酶III与肝素结合后抑制下游Xa、IIa因子，阻断凝血信号通路。由于低分子肝素在体内的代谢依赖于健康肾脏，而标准肝素的代谢主要由肝脏完成，因此终末期肾脏患者只能选择使用标准肝素。标准肝素的优势在于临床应用广泛、可与鱼精蛋白发生可逆反应，对凝血酶的抑制作用强；局限性在于需要静脉内给药及给药后的抗凝活性监测增加用药复杂性及场地局限性，且存在引起血小板减少症的副作用。 表1：肝素主要种类性质对比 低分子肝素临床适应症更为广泛，或将逐渐取代标准肝素。低分子肝素（LMWH）由标准肝素通过化学或酶促方法裂解获得，目前已批准的低分子肝素包括依诺肝素、那屈肝素、达肝素等8种不同结构药品，主要用于治疗血栓、肺栓塞及心肌梗塞，每种LMWH均有其独特性。相对于标准肝素，低分子肝素可皮下给药，半衰期更长、长期使用患骨质疏松的风险及患血小板减少症的风险更低，同时给定剂量后效果预测性较好，无需像肝素使用时频繁检测血液来确定有效性，可减少病人住院时间。缺点是抗凝作用不易逆转，给药量需得到较好控制。目前，大量的有关低分子肝素在抗肿瘤、抗病毒、抗炎症以及抗糖尿病相关并发症等疾病中血栓形成适应症的临床试验正在开展，低分子肝素的临床应用空间将逐渐打开。据Frost&Sullivan报告，低分子肝素制剂中，依诺肝素在中国获批的临床适应症最为广泛。 表2：低分子肝素制剂在中国获批的适应症范围 肝素人工合成技术壁垒较高，仍依赖于动物来源。肝素在动物肠、肺和肝中富集，猪小肠黏膜和牛肺是肝素分离的最常用来源 ，FDA仅批准从猪小肠粘膜提取肝素的方法。 2006-2007年美国发生100多例肝素污染导致的死亡事件，肝素生物安全性和供应安全受到关注，该事件推动了合成肝素发展。非动物来源的合成肝素能提高肝素纯度，免去自然提取的污染问题。 磺达肝素是一种人工合成的五糖肝素，2001年获批临床使用。磺达肝素与肝素中的抗凝五糖基序一致，分子量为1728Da，是肝素中分子量最小的种类。磺达肝素与抗凝血酶III的五糖结合位点结合，不可逆的改变抗凝血酶的构象，加速Xa因子的失活，导致下游凝血信号通路的中断，达到抗凝血、抗血栓的治疗目的。磺达肝素是Xa的间接抑制剂，发挥效果依赖于血液内抗凝血酶的水平，半衰期为15-20小时，经肾脏代谢。磺达肝素的药物代谢动力学表现出线性且剂量依赖，在健康人群中的绝对生物利用度可达到100%。临床上，磺达肝素最初用于骨科手术中患者静脉血栓栓塞（VTE）的发生，临床试验表明磺达肝素比低分子肝素在降低VTE的发生率效果更显著。其后又用于深静脉血栓形成及急性冠状动脉综合征（ACS）的治疗。磺达肝素合成困难且价格昂贵。 目前非动物来源的肝素合成主要有两种途径：一是化学法，以二糖作为底物经糖基转移酶利用单糖逐渐延长糖链，得到糖链骨架，再经化学和酶法修饰获得超低分子量肝素；二是以大肠杆菌表达的糖胺聚糖或细菌肝素作为底物，经化学和酶法修饰获得生物工程肝素。但制备超过12单元的糖链非常困难，合成规模也仅为克级，距离商业化供应量仍有很大的差距。其中主要的限制因素有肝素修饰酶较难大量获得、肝素修饰酶硫磺基供体及肝素合成单糖供体价格昂贵。赛诺菲Arixtra品牌磺达肝素早在2002专利就已到期，但由于合成程序复杂、技术壁垒高，并没有过多企业进入该制造领域，从动物体内提取肝素在未来数年仍将是肝素原料药制备的主要方式。 2.1.2原料供应紧缩推动肝素API价格进入上涨周期 肝素原料药产业作为肝素产业链的中游，其价格受到上游原材料肝