德邦证券：商业贸易行业深度胶原蛋白系列深度二——下一风口在何方？四轮驱动看胶原蛋白多元发展

导语：本篇作为胶原蛋白深度二，我们从医疗器械、医美注射、功能护肤及食品饮料四大领域分析胶原蛋白市场需求，围绕各终端领域市场空间及市场格局两大维度展开，对动物胶原VS重组胶原产品深度剖析，供投资者对胶原蛋白企业（巨子生物、锦波生物、创尔生物）发展路径提供参考。 再看胶原蛋白。（1）胶原蛋白：行业内可通过动物源提取（工艺成熟、活性高，但存免疫性及病毒性）及基因工程源（生物学特点优良，技术尚处于培育期，改善亲水性、免疫排异性，但无活性）提取两种方式制备，理化性质不同对应四大领域优劣各异。（2）胶原蛋白VS玻尿酸：①结构对比：胶原蛋白的纤维结构支撑人体皮肤韧性，玻尿酸则为结构内的填充；胶原蛋白人体内分布更为广泛，特性和生理功能优于玻尿酸。②处于何种阶段？玻尿酸国内发展约40年，已实现产业化，大规模应用于医药、生物医用材料、化妆品、食品等领域；胶原蛋白国内发展不足30年，医药及医美领域性质占优，但产能为最大瓶颈，尚难形成产业化应用，资本或将助推行业发展。（3）如何看行业未来发展？全球天然胶原产量和市场规模稳步发展，我国在胶原蛋白领域应用尚处于起步阶段，（1）供给端：陆生动物供给受限，未来或向水产及基因工程拓展，且基因工程技术取得突破性进展，引领行业变革； （2）需求端：医疗健康领域应用为核心，食品及护肤品多元拓展；（3）政策端：今年多政策出台，引领行业规范化、标准化，天然胶原蛋白采用最严格的三类监管，重组胶原蛋白不低于二类，获证企业存在较长的红利期。 医疗器械：多领域应用，国产品牌或进口替代。（1）应用原理：动物提取的胶原蛋白具有特殊的三螺旋结构，优于重组胶原蛋白。动物源提取的胶原蛋白具有特殊的三螺旋结构，构成了其理化特性和生物学活性的基础，同时具备了高拉伸强度、生物降解性能、低抗原活性、低刺激性等特征，在医疗器械领域尤其是高端医疗领域，以动物源胶原为佳。（2）市场空间：为胶原核心应用领域，未来仍将保持高景气。 2019年胶原在医疗健康领域应用规模占全领域比重为47.81%，构成核心应用，胶原蛋白海绵等产品为医用领域的耗材品，需求较高，未来随着新兴领域的拓展，胶原的应用将更多元，市场保持高景气。（3）竞争格局：海外品牌占据主导，技术发展促进国产品牌进口替代。中高端应用领域海外品牌的胶原产品占据绝对主导地位，医疗创新及降低进口依赖度为国家战略目标，国内领先企业创尔和锦波深挖新兴市场，研发投入以期实现技术突破，未来或实现进口替代。 医美注射：医美产业繁荣发展，胶原蛋白多元应用。（1）医美注射：①海外经验：全球医美发展始于胶原蛋白，当下肉毒及玻尿酸占据主导，胶原蛋白及PLLA丰富市场格局；双美依赖于高研发投入、SPF猪来源及技术突破，实现胶原领域领先。 ②我国市场：医美渗透率较低，消费者接受度提升未来市场仍有大幅提升空间，胶原蛋白在眶周部位优势明显，与嗨体熊猫针差异化竞争，胶原蛋白应用较再生产品更为成熟，未来或共同做大市场。③未来发展：预计胶原蛋白填充剂市场规模将高速发展，动物源胶原蛋白占据主导地位，昊海生科、四环医药等公司加速布局。（2）美塑疗法：药监局拟将注射用透明质酸钠溶液按照III类器械监管，未来合规趋势下合规产品将承接市场需求，且胶原蛋白可促进组织再生并改善肤质，重组胶原产能重组且价格存下降空间，更契合高频消费需求将存较大空间，贡献教育水光市场高景气度。 功能护肤：医美术后修复叠加功效护肤，行业高景气。（1）市场空间：供需两端共促医用敷料行业高速发展。1）供给端：审批较严格且胶原蛋白产品注册证高要求，带来医用敷料稀缺性。2）需求端：①医美术后修复：医美大发展，监管从严加快市场出清，用于屏障受损皮肤护理的医用敷料市场将持续增加；②功能护肤替代：多重因素促进功能性护肤行业高增长，医用敷料渠道从美容院/医院/药房到公域流量的传播链顺畅，且产品安全性高，更符合敏感肌需求，对皮肤学级护肤品将有所替，预计医用敷料未来五年将以28%的CAGR保持高增长。（2）竞争格局：动物源胶原蛋白发展受限，重组胶原可实现对玻尿酸替代。动物源胶原蛋白存在病毒和排异的隐患，且有原料供应有限及生产线产能限制，预计将影响未来发展；美容护肤类对成分要求低于医美注射类，考虑重组胶原蛋白类不存在动物源胶原的隐患和限制，且随着基因工程制备技术逐渐成熟，未来有望实现大规模量产，产线逐步自动化降低成本，性价比优于动物源产品，未来或实现对玻尿酸的替代。 食品饮料：胶原多领域应用效果较优，健康领域需求旺盛。（1）应用原理：国外胶原蛋白已成为大众产品，国内起步较晚仍处于成长阶段，多重研究打破惯性认知胶原蛋白食用并非智商税，胶原蛋白通过被酶水解后被运送到身体其他部位利用，进而发挥生物学效应：①功能保健食品领域，胶原蛋白可提供必需微量元素，促进肠胃吸收和肝的保护，改善皮肤状态，增强关节、骨骼的健康；②食品添加剂：肉类替代需求增长，丰富胶原蛋白应用场景；③食品包装材料：人造肠衣发展前景广阔，胶原膜已获普遍应用。（2）需求端：胶原蛋白肠衣技术有效解决传统天然肠衣量产限制的市场痛点，市场消费量需求迅速增长，我国老龄化趋势明显，骨骼健康改善需求增加，胶原蛋白产品对骨关节疾病有改善效果，带动胶原蛋白领域需求增长。 （3）供给端：胶原蛋白产品生产技术壁垒高，胶原蛋白食品领域研究活跃，行业整体仍处于集中度相对较低、市场相对较为分散的阶段，行业格局正在重塑。 投资建议：胶原蛋白在医疗、医美、护肤及食品领域四大维度广泛应用，而原料供给有限且技术门槛较高，原料生产商具有高度稀缺性，重点关注华熙生物（动物源蛋白及重组胶原蛋白多维研发布局）、巨子生物（业务全方位布局，重组胶原蛋白开创者）、锦波生物（重组胶原蛋白领域领先，首个获得三类证企业）、创尔生物（活性胶原行业龙头企业，胶原敷料领先者）。 风险提示：行业监管政策调整风险；产品注册证收紧，拿证节奏或不及预期；技术进步不及预期；产品研发风险。 1.技术发展+高需求，胶原蛋白有望成为下一个“玻尿酸” 1.1.胶原蛋白回顾：制备方法及产业应用 我们在胶原蛋白系列一《科普篇：胶原蛋白全解析》报告中，对胶原蛋白的概念及特点、分类、特征、制备流程、胶原应用等多维度进行分析，胶原具有稳定空间结构，保留三股螺旋结构，其空间结构保证了生物活性及纤维结构。 行业内有两大方式可制备胶原蛋白：（1）动物源提取：工艺成熟、活性高，但存免疫性及病毒性：（i）优缺点及难点：技术发展多年且胶原活性好，但存免疫性和病毒性两大痛点，提取难点在于灭菌、病毒灭活、免疫原清除、提纯、规模化生产等环节。（ii）提取环节：牛、猪、鱼及禽鸟类为原材料，牛和猪已形成产业化运用，原材料严格免疫保障安全性；主流提取方式为酸法及酶法。（iii）免疫原清除：六大因素影响免疫原性，清除方式多样，端肽去除可规避风险。（iv）分离提纯：明确分离纯化目的为核心，结合蛋白质特征选择提纯方式，技术参数影响运用及生产成本。（2）基因工程源提取：生物学特点优良，技术尚处于培育期：（i）优缺点及难点：解决动物源安全隐患问题，改善亲水性、免疫排异性，但产物无三螺旋结构，基因片段的选择、三螺旋结构的构建、细胞转染、蛋白纯化等环节为制备难点。（ii）表达前环节：蛋白序列、表达体系及辅助元件的不同，带来了重组蛋白的种类多样化和功效专一性，提取前需明确重组片段。（iii）表达环节：基因工程提取胶原蛋白有五大表达体系，大肠杆菌及酵母成为首选生产菌种，但缺少空间结构且另需提纯环节。 图1：一图看懂胶原蛋白 空间结构决定应用，动物源VS重组胶原蛋白：理化性质差别明显，应用端难以直接区分优劣。（1）结构上，动物源胶原有完整三螺旋结构，基因工程制备的多为单肽链的小分子多肽。结构的差异也导致了生物活性的差异，天然胶原因其三螺旋结构而具有生物活性，基因工程制备过程中条件不同会产生不同结构和活性的重组胶原蛋白。（2）pH值不同：动物源胶原偏酸性，溶解的pH值在4.5-5.5之间；基因工程胶原溶剂的pH值处于6-7，重组胶原容易在中性液体中溶解。 （3）变性温度不同：天然胶原变性温度是39.5℃，在高于这个温度的情况下性能呈指数级下降，受到温度和酸碱变化而马上降解为明胶，失去生物学功效；基因工程胶原变形温度为72℃左右，更适用于高光水乳和医美应用产品的开发。（4）纯度不同：动物源胶原成分复杂，提纯较难；重组胶原蛋白成分固定，纯度可达95%。（5）粘性不同：动物胶原在相同的2-3mg/ml的浓度下，粘性比基因工程制备的胶原大，不利于3D打印技术应用。（6）应用性质不同：重组胶原蛋白比动物源胶原蛋白安全性更高、致敏性更低、保湿性更强、且与人体具有较高的亲和性。 整体来看，应用端的差异并无直接结论，往往需要结合多个维度进行判断，例如分子结构、生物活性、安全性、保湿度等方面进行综合比较。 表1：动物源胶原蛋白和重组胶原蛋白的理化性质对比 我们对国内胶原蛋白生产企业进行梳理，企业大多通过基因工程提取胶原蛋白，且大肠杆菌及毕赤酵母为主要表达系统，而通过动物源提取胶原蛋白的企业则主要通过牛跟腱提取；应用领域来看，医疗器械及护肤品为两大核心应用，目前用于医美注射及食用的胶原蛋白较少，医药注射类企业较少且部分未获得注册证，已获得三类医疗器械注册证的胶原贴敷料生产商有：创尔生物、崇山生物、珂蕾佳、世纪伟信；可实现表达的胶原以I型及III型为主。 1.2.胶原蛋白VS玻尿酸：二者称雄，谁与争锋 1.2.1.结构对比：体内部位、含量存在差异，特性和生理功能也因结构而不同 胶原蛋白的纤维结构支撑人体皮肤韧性，玻尿酸则为结构内的填充。玻尿酸是一种高分子聚合物，是由单位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的高级多糖，双糖单位之间由β-1,4-配糖键相连。胶原蛋白由三条多肽链构成三股螺旋结构，即3条多肽链的每条都左旋形成左手螺旋结构，再以氢键相互咬合形成牢固的右手超螺旋结构。胶原蛋白(collagen)存在所有多细胞动物体内，存在于几乎所有组织中，是一种细胞外蛋白质，以不溶纤维形式存在，在皮肤中构成一张细密的弹力网，起到类似生物支架的支撑作用，是决定结缔组织韧性的主要因素；而玻尿酸主要是以填充物的形式存在于皮肤中。 图2：玻尿酸结构：高分子聚合物 图3：胶原蛋白三螺旋片段的模型和链间氢键 胶原蛋白人体内分布较玻尿酸更广泛。人体中的玻尿酸含量约为15g，作为细胞外基质的主要成分，人体内主要分布于眼玻璃体、关节、脐带、皮肤等部位，发挥重要生理功能。成年人体中大约有3公斤的胶原蛋白，根据组织部位、生理功能、分子结构不同，当前共形成28种胶原蛋白，其广泛分布于于皮肤、骨骼、角膜等组织中，并且具有维持皮肤和组织器官的形态和结构作用。 图4：玻尿酸存在人体部位 图5：胶原蛋白广泛存在于人体中 随着年龄的增长，皮肤内的胶原蛋白和玻尿酸会逐渐流失，创尔生物招股说明书及双美官网数据显示，6岁小孩胶原存储量是60岁的60倍，20岁后皮肤厚度每10年胶原蛋白降低7%。 玻尿酸和胶原蛋白在体内的部位、含量不同，特性和生理功能也因结构而不同。玻尿酸是人体和动物组织中的一种天然直链多糖，是人体内不可替代的天然物质，胚胎时期体内含量最高，随着年龄增长逐渐减少，皮肤老化、关节退化、动脉硬化、眼老花等症状与体内透明质酸含量逐渐减少密切相关。玻尿酸具有良好的保水性、润滑性、黏弹性、生物降解性及生物相容性等理化性能和生物功能。胶原是人体中含量最多的蛋白质，作为细胞外基质的主要组分，起到物理的支架结构，参与调控细胞的行为等。胶原蛋白正常的三螺旋构象是其理化特性和生物学活性的基础，使其具备高拉伸强度、生物降解性能、低抗原活性、低刺激性、低细胞毒性以及作为人工器官骨架或创伤敷料时促进细胞生长、促进细胞粘附、与新生细胞和组织协同修复创伤等特性。 表2：玻尿酸和胶原蛋白的特点差异 1.2.2.二者应用领域相似，而胶原蛋白发展历程远落后于玻尿酸 玻尿酸国内发展约40年，已实现产业化，大规模应用于医药、生物医用材料、化妆品、食品等领域。20世纪70年代，Endre