预测妊娠期糖尿病后 2 型糖尿病并发症模型的开发和内部验证

科学报告|(2022) 12:10377| https://doi.org/10.1038/s41598-022-14215-91 打开开发和内部验证预测妊娠糖尿病后 2 型糖尿病并发症的模型Ugochinyere Vivian Ukah1,2, Robert W. Platt1,3,4, Nathalie Auger1,2,5,6, Kaberi Dasgupta1,7 & Natalie Dayan1,7,8妊娠期糖尿病 (GDM) 会增加早发性 2 型糖尿病的风险，从而进一步加剧发生糖尿病并发症的风险，例如肾脏、循环系统和神经系统并发症。然而，现有模型仅关注 2 型糖尿病的预测，而不是其并发症，这可以说是临床上最相关的结果。我们的目标是开发 GDM 患者 2 型糖尿病并发症的预测模型。利用加拿大魁北克省的行政数据，我们开发了一个模型来预测 90,143 名 GDM 女性在 10 年内出现 2 型糖尿病并发症。该模型在内部验证和评估歧视、校准和风险分层的准确性。糖尿病并发症的发生率为每 10,000 人年 3.8（95% 置信区间 (CI) 3.4-4.3）。最终的预测模型包括产妇年龄、社会经济剥夺、物质使用障碍、分娩胎龄、严重的产妇发病率、既往妊娠并发症和妊娠期高血压疾病。该模型具有良好的辨别力 [曲线下面积 (AUROC) 0.72 (95% CI 0.69–0.74)] 和校准 (斜率 ≥ 0.9) 可预测糖尿病并发症。在风险分层表的最高类别中，阳性似然比为 8.68（95% CI 4.14-18.23），因此显示出中等能力识别发生 2 型糖尿病并发症风险最高的女性。我们的模型以中等准确度预测 2 型糖尿病并发症的风险，一旦经过外部验证，可能被证明是管理 GDM 后女性的有用工具。妊娠期糖尿病 (GDM) 是一种常见的妊娠代谢疾病，影响多达 5-14% 的孕妇1.在分娩后的十年中，GDM 与大约 20% 的 2 型糖尿病风险增加相关4. 2型糖尿病的早期发病是糖尿病并发症的危险因素，如肾脏疾病、循环系统疾病和糖尿病酸中毒，这对公众健康构成巨大关注6.加拿大和美国国家糖尿病协会的指南8建议在妊娠合并 GDM 后 6 周至 6 个月筛查 2 型糖尿病。然而，该建议难以实施，因为只有不到 50% 的 GDM 女性在妊娠后接受筛查10.由于大多数患有 GDM 的女性在短期内不会患上 2 型糖尿病，因此通过风险评分针对高危人群可能会增加筛查和干预以预防未来的糖尿病并发症。存在一些模型来预测 GDM 女性 2 型糖尿病的发展12.然而，这些模型仅关注 2 型糖尿病的发展，不包括糖尿病并发症——可以说，与临床相关的下游结果是糖尿病引起的最高经济负担6.此外，这些研究的样本量小（少于 500 人）限制了他们的发现和模型应用的普遍性。目前尚无预测 2 型风险的模型1 加拿大魁北克省蒙特利尔市麦吉尔大学流行病学、生物统计学和职业健康系。 2 加拿大魁北克省蒙特利尔国立卫生研究院。 3Lady Davis 医学研究所，犹太综合医院，蒙特利尔，QC，加拿大。 4加拿大魁北克省蒙特利尔麦吉尔大学儿科。 5蒙特利尔大学医院研究中心，蒙特利尔，QC，加拿大。 6加拿大蒙特利尔大学公共卫生学院社会和预防医学系。 7加拿大魁北克省蒙特利尔麦吉尔大学健康中心医学系。 8加拿大魁北克省蒙特利尔麦吉尔大学健康中心妇产科。电子邮件：Vivian.Ukah@mail.mcgill.ca 科学报告|(2022) 12:10377 |https://doi.org/10.1038/s41598-022-14215-92GDM 后的糖尿病并发症。因此，需要一个简单的模型来帮助识别最有可能发生 2 型糖尿病并发症的 GDM 女性，并改进有针对性的监测。我们的目标是开发一个模型，使用大量管理数据来预测有 GDM 病史的女性在分娩后 10 年内发生 2 型糖尿病并发症的风险。我们假设这些易于测量的因素可以合理地预测 GDM 女性的这些不良结果，并用于指导人口水平的卫生政策规划。材料和方法伦理。蒙特利尔大学医院中心的机构审查委员会放弃了用于本研究的数据，并放弃了伦理审查和参与者同意。所有方法均按照三理事会政策声明：涉及人类的研究的道德行为进行。研究人群。我们对 1989 年 4 月至 2016 年 3 月期间在加拿大魁北克进行医院分娩的女性进行了一项回顾性队列研究（队列入组）；然后跟踪女性直到 2018 年以确定结果14.该队列是根据医院客户登记研究数据的维护和使用构建的，该登记包括魁北克超过 99% 的交付。纳入至少一次妊娠中患有 GDM 的 18 至 45 岁个体，队列进入点 (t0) 为第一次受 GDM 影响的妊娠。 GDM 被定义为母亲的糖耐量异常，在怀孕期间首次发现，并使用国际疾病分类 (ICD) 第 9 版和第 10 版的诊断代码进行识别（表 S1）。这些代码之前已经过验证，并充分捕获 GDM 诊断，特异性 > 90% 和阳性预测值 > 80%15.不同中心识别 GDM 的方法存在一些差异，即一步法与两步法；然而，这两种方法都得到了加拿大糖尿病协会的认可17.在第一次受累妊娠中死亡的妇女和已患有糖尿病或其并发症的妇女被排除在外（图 1）。结果。主要结局是第一次妊娠受 GDM 影响后 10 年内因 2 型糖尿病并发症住院。 2 型糖尿病并发症被定义为诊断为 2 型糖尿病并出现以下一种或多种并发症：糖尿病昏迷、酸中毒、肾脏、眼科、神经系统、循环系统或其他由糖尿病引起并使用 ICD-9 确定的并发症和 10 个代码，之前在研究中验证了 99% 的特异性和 > 80% 的阳性预测值（表 S1）。次要结局是受 GDM 影响的第一次妊娠分娩后任何时间（最长 29 年）发生的 2 型糖尿病并发症。女性从进入队列开始一直到任何结果发生、死亡或研究期结束（2018 年 3 月 31 日）。统计分析。根据前面概述的步骤，我们开发了 Cox 比例风险回归模型来预测 2 型糖尿病并发症18，并使用个体预后或诊断（TRIPOD）指南的多变量预测模型的透明报告（表S2）报告过程20.候选预测变量、变量选择和编码。我们将已知与 2 型糖尿病风险增加相关的人口统计学、生殖和临床因素视为潜在的预测变量5.这些因素包括孕产妇年龄、物质使用、病态肥胖、社会经济剥夺（使用社区收入、教育和就业的综合得分来衡量）22, 妊娠因素，如产次和多胎妊娠，以及妊娠并发症，如妊娠期高血压疾病 (HDP)、严重产妇发病率 (SMM)23、死产、早产、低出生体重和入住新生儿重症监护病房 (NICU) 或成人重症监护病房 (ICU)。候选预测因子是在指数交付（队列条目）时测量的。将发生率低的临床变量与其他类似变量（例如，以前的产科并发症，如 SMM、死产、早产、低出生体重、NICU 入院或新生儿死亡相结合）相结合。既往产科并发症史与产次进一步结合如下：既往产科并发症（经产妇）、既往无产科并发症（经产妇）和既往无产科并发症（初产妇）。当变量之间存在共线性（r > 0.5）时，选择临床上最相关的变量。使用具有三个节点位置的受限三次样条对连续候选预测变量（例如母亲年龄）进行建模19.我们评估了具有统计学意义的交互项和保留的预测变量（alpha = 0.10）18.使用最小绝对选择和收缩算子 (LASSO) 回归选择最终模型变量18.模型性能和内部验证。模型的预测性能是根据歧视性、校准和风险分层准确性进行评估的18.区分度通过 c 统计量来衡量，该统计量相当于接受者操作特征曲线 (AUROC) 下的面积19. AUROC ≥ 0.7 被解释为良好的辨别力，0.6 到 < 0.7 被认为是中等的，而 0.5 到 0.6 被认为是差的，<0.5 被认为没有任何辨别能力。通过绘制观察到的平均值来检查校准性能 科学报告|(2022) 12:10377 |https://doi.org/10.1038/s41598-022-14215-93图1。研究队列的发展。事件与十分位数的平均预测风险。校准斜率被解释为好（斜率 > 0.7）、差（0.5 < 斜率 ≤ 0.7）或无信息（斜率 ≤ 0.5）24.使用风险分类表，我们检查了模型将人群分为低风险和高风险类别的能力。我们将人群分为四个风险组，计算出的最高风险组对应于研究人群中结局的总体发生率25.计算似然比 (LR) 以评估每组内的分类准确性26.对于临床应用，> 5 或 > 10 的阳性 LR (LR) 分别被解释为中等或良好的“规则”测试，而 < 0.2 和 < 0.1 的阴性 LR (LR-) 被认为是中等或良好的规则-out 测试，分别24.使用具有 200 次迭代的 bootstrap 方法评估模型的内部有效性，并报告了过度乐观（即模型过度拟合的程度）18.二次分析。使用相同的最终选择变量，我们还开发了一个预测模型，用于预测分娩后长达 29 年的 2 型糖尿病并发症，并评估了模型的判别性能。最终队列N = 90,1432 型糖尿病并发症，随访 10 年N = 1025 (1.2%)10 年随访无结果 N = 89,118 (98.8%)排除：无妊娠糖尿病，N = 1,137,041 年龄 < 18 或 >45 岁，N = 1,3121 岁时的孕产妇死亡率英石交货或暴露怀孕，N = 44预先存在的心血管疾病，N = 411 预先存在的肾脏疾病，N = 110已有糖尿病，N = 2021989-2016 年魁北克医院分娩（截至 2018 年）N = 1,229,2632型糖尿病并发症N = 283 (0.3%) 科学报告|(2022) 12:10377 |https://doi.org/10.1038/s41598-022-14215-94妇女总数每 10,000 人年的发病率（95% 置信区间）年龄，岁数< 2510,9127.1 (5.5–9.0)25–2925,7033.7 (3.0–4.6)30–3430,6663.1 (2.5–3.9)≥ 3522,8623.1 (2.3–4.0)初等性是的54,3423.9 (3.3–4.5)不35,8013.7 (3.0–4.5)病态肥胖是的407013.6 (9.4–19.1)不86,0733.5 (3.1–3.9)物质使用一个是的16847.2 (3.3–13.6)不88,4593.8 (3.3–4.2)社会经济剥夺被剥夺20,4327.0 (5.8–8.4)没有被剥夺65,3082.8 (2.4–3.3)时间段1989–199517,2502.0 (1.4–2.7)1996–200217,2923.5 (2.7–4.5)2003–200923,0365. 5 (4.5–6.5)2010–201632,5654.1 (3.1–5.2)HDP型无 HDP80,8583.3 (2.9- 3.8)预先存在或未明确的高血压30356.2 (3.6–9.9)妊娠高血压28647.5 (4.3–12.2)先兆子痫/HELLP 综合征30589.6 (6.2–14.3)叠加先兆子痫32812.4 (2.6–36.3)全部的90,1433.8 (3.4–4.3)表格1。根据队列入组时的特征，妊娠期糖尿病女性 2 型糖尿病并发症的 10 年发病率。一个烟草、酒精或药物（可卡因、阿片类药物、兴奋剂、致幻剂、镇静剂、催眠药、挥发性溶剂）使用障碍。样本量。我们根据每个自由度 10-20 个事件的经验法则估计了我们的样本量19，以避免模型过拟合。在随访期间共有 1025 个事件，我们有足够的样本量来考虑候选预测变量的多达 50 个自由度。使用 R 版本 3.5.1（用于统计计算的 R 项目）进行分析。结果队列描述。在 1989 年至 2016 年期间在魁北克分娩的 1,229,263 名女性中，我们的最终队列包括 90,143 名（7.3%）符合研究纳入标准的个体（图 1）。在这些个体中，分娩后 10 年内因诊断为 2 型糖尿病（包括