开发和验证预后预测模型，包括宫颈癌患者远处转移的小淋巴通路

科学报告|(2022) 12:9873| https://doi.org/10.1038/s41598-022-13616-01 打开开发和验证包括宫颈癌患者远处转移的小淋巴通路在内的预后预测模型Kullathorn Thephamongkhol1,11, Pornpim Korpraphong2, Kobkun Muangsomboon2, Chomporn Sitathanee3, Arb-aroon Lertkhachonsuk4, Sith Phongkitkarun5, Saowanee Srirattanapong5, Duangkamon Prapruttam5, Jidapa Bridhikitti6, Thaworn Dendumrongsup7, Petch Alisanant8, Napapat Amornwichet8,Chonlakiet Khorprasert8, Kewalee Sasiwimonphan9, Chamnan Tanprasertkul10,11, Mantana Dhanachai3, Jayanton Patumanond12 & Jiraporn Setakornnukul1开发和验证预后模型，包括小淋巴通路（髂内和骶前淋巴结）。研究设计：回顾性队列。参与者：局部晚期宫颈癌接受同步放化疗。样本量：开发和验证数据集中的 397 和 384 名患者。预测因素：我们的新淋巴结分期系统与小淋巴通路。结果：远处转移。统计分析：Cox回归；净重分类改进（NRI）和决策曲线分析（DCA）。我们的新节点系统是最强的预测器。最终模型中的预测因子是新的淋巴结系统、肿瘤分期、腺癌、初始血红蛋白、肿瘤大小和年龄。淋巴结系统和预处理模型的一致性指数分别为0.661和0.708，具有良好的校准曲线。与 OUTBACK 资格标准相比，淋巴结系统显示病例 (22%) 和对照 (16%) 的 NRI。预处理模型显示病例 (31%) 和对照 (18%) 的 NRI。与 OUTBACK 资格标准中的 24% 相比，两种模型中的 DCA 分别显示 15% 和 12% 的阈值概率。我们新的淋巴结分期系统和预处理模型可以区分高危和低危患者，从而有助于做出更积极的治疗以预防远处转移的决策。1玛希隆大学 Siriraj 医院医学院放射肿瘤科放射肿瘤科，2 Wanglang Road, Bangkok Noi, Bangkok 10700, Thailand。 2泰国曼谷玛希隆大学 Siriraj 医院医学院放射科放射诊断科。 3泰国曼谷玛希隆大学拉马蒂博迪医院医学院放射和肿瘤学部，诊断和治疗放射学系。 4 泰国曼谷玛希隆大学拉玛蒂博迪医院医学院妇产科妇科肿瘤科。 5泰国曼谷玛希隆大学拉玛蒂博迪医院医学院放射诊断和治疗放射学系。 6 泰国宋卡府合艾宋卡王子大学宋卡兰娜嘉琳医院医学院放射肿瘤科放射肿瘤科。 7 泰国宋卡府合艾宋卡王子大学宋卡兰娜嘉琳医院医学院放射科腹部影像科。 8泰国曼谷朱拉隆功大学医学院医学系朱拉隆功国王纪念医院放射科治疗放射学和肿瘤学部。 9泰国曼谷朱拉隆功大学医学院医学系朱拉隆功国王纪念医院放射科放射诊断科。10泰国巴吞他尼泰国法政大学医学院妇产科微创妇科单位。 11泰国巴吞他尼泰国法政大学医学院临床流行病学系。 12泰国清迈清迈大学医学院临床流行病学和临床统计中心。 .电子邮件：jiraporn.set@mahidol.ac.th 科学报告|(2022) 12:9873 |https://doi.org/10.1038/s41598-022-13616-02远处转移现在是晚期宫颈癌死亡的主要原因1.这种类型的失败越来越普遍，因为现在先进的放射治疗可以改善局部控制2.为了防止远处转移，已经研究了许多辅助化疗的大型临床试验。有人担心治疗比率非常窄。在一项试验中，尽管在局部晚期宫颈癌患者辅助化疗 (ACTLACC) 试验中辅助化疗组的远处转移略少3，这种益处并没有转化为总体生存益处。此外，两项大型临床试验显示出非常高的毒性4和中毒死亡5.因此，辅助化疗仍然不是标准做法。这可能是由于无效的治疗效果和不可接受的毒性或对远处转移的高危患者的识别不足。此外，在个性化医疗的当前时代，人们更多地关注个人结果，而不是平均结果6.因此，最佳解决方案是选择远处转移风险高的患者进行化疗，从而避免其他患者不必要地暴露于这种积极的治疗。韩国妇科肿瘤学组的优秀知名模型7 可用于正确识别远处转移风险高的患者。该模型已被证明具有非常好的判别性能，开发和验证数据集的乐观校正一致性指数分别为 0.70 和 0.73。该模型有四个参数：FDG-PET（氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描）中的盆腔和主动脉旁淋巴结阳性、非鳞状细胞组织学和治疗前鳞状细胞癌抗原的血清水平。然而，由于 FDG-PET 的高成本，该模型在发展中国家的使用受到限制。鉴于尚未解决的远处转移问题和韩国优秀预测模型的有限使用，我们假设解决方案可能是使用计算机断层扫描，全面读取淋巴通路的各个方面8.这种方法利用了全球计算机断层扫描的广泛可用性，同时避免了对相对昂贵的 PET 扫描仪的需求。在之前的工作中，我们的团队发现有两个或多个淋巴结转移的小淋巴通路与远处转移高度相关11.这种关联可以通过骨盆淋巴循环和静脉循环之间的直接联系来解释12.我们将这一新的预后因素与 EMBRACE 研究（局部晚期宫颈癌中基于图像引导的强度调制外照射放射化疗和基于磁共振成像的自适应近距离放射治疗）的标准相结合16.根据 EMBRACE 标准，对高危病例进行测试以确定其是否适合辅助化疗。我们将由此产生的集成称为我们新的节点分级系统。随后，添加了几个远处转移预测因子以形成完整的临床预测模型。在这项研究中，对淋巴结分期系统和完整模型进行了测试，以确定它们是否适合用作临床试验中的新资格标准。此外，对它们进行评估以确定它们在对远处转移风险进行个体预测以支持临床判断是否需要积极的全身治疗方面的价值。方法我们使用了来自泰国四家三级医院的回顾性队列数据。对于开发集，我们使用了来自一所大学医院（Siriraj 医院）的 2007-2012 年数据。至于验证集，我们使用了 2007-2015 年来自三所大学医院（Ramathibodi 医院、朱拉隆功国王纪念医院和 Songklanagarind 医院）的数据。从所有四家医院收集了截至 2018 年 5 月的随访数据。符合条件的参与者是 18 岁及以上患有局部晚期宫颈癌的女性。患者常规接受根治性放化疗以达到治愈目的。出于分期的目的，所有患者都接受了整个腹部的 CT 扫描、胸部 X 线检查和膀胱镜检查。我们排除了因体能状况不佳而放化疗不足或已有远处转移的患者。在我们之前的研究中，我们对淋巴结的主要预测因子进行了调查，其中对淋巴通路进行了全面审查。我们发现小淋巴通路与远处转移高度相关。基于这一结果和EMBRACE系统的高危人群，我们提出了新的淋巴结分期系统。它有 4 个风险类别：低风险（无淋巴结转移；N0）；中等风险（非低风险；无高风险特征；N1）；高危（≥1个髂总及以上病变淋巴结，或≥3个盆腔淋巴结病变；N2）；和非常高的风险（≥ 2 个骶前或髂内淋巴结；N3）。其他预测因子是已知的临床预测因子：临床 T 分期（根据 FIGO 2009 分期系统）；初始血红蛋白 (g/dL)；组织学（鳞状细胞癌、腺癌和腺鳞癌）；肿瘤大小（厘米）；和患者诊断时的年龄（岁）。我们还使用了两个治疗后预测因子：治疗时间超过 55 天（是或否），以及放疗完成后一个月的治疗反应（反应与否）。由于所有临床预测因子均由研究助理收集，因此该过程对淋巴结预测因子和结果不知情。此外，诊断放射科医生对淋巴结预测因子进行了评估，放射肿瘤科医生和妇科肿瘤科医生记录了结果。因此，这个过程也被其他预测因素和结果的评估蒙蔽了双眼。该研究的主要结果是第一次失败，表现为内脏远处转移或膈肌上方的淋巴结转移。我们排除了第一次局部复发后的继发转移。一般来说，锁骨上淋巴结转移通过病理学诊断，而多发性肺、肝或骨转移通过影像学诊断。我们的常规随访包括身体和骨盆检查。根据主治医师的判断进行成像。 科学报告|(2022) 12:9873 |https://doi.org/10.1038/s41598-022-13616-03样本量。关于研究规模的计算，我们根据 TRIPOD 指南对每个变量使用 10 个事件17.如果我们预计开发和验证数据集中大约 400 名患者的 20% 的远处转移，每个患者至少需要 80 次事件和至少 400 名患者。统计分析。对开发和验证数据集的患者特征进行了比较。还使用 Cox 回归对每个变量进行了未经调整的分析。对于模型构建，我们根据 TRIPOD 指南处理预测变量17.为了开发模型，我们使用变量选择和每个变量子集的反向消除方法进行 Cox 回归，Akaike 标准 P 值为 0.157。然后，我们决定将被认为具有临床重要性的变量强制回模型中。为了评估和校正乐观度，我们使用自举方法对每个方法进行内部验证，重新采样 1000 次，并使用 RMS 包中的验证函数（Harrell 教授的版本 6.2-0）替换乐观度校正18 在 R 软件版本 4.05 (https://www.r-project.org)19.我们假设我们的新节点分期系统可能是简化模型。使用 Breiman 置换法对其进行了测试20用于计算新节点分期系统在生存模型中的相对重要性21.我们使用标准模型性能测量来区分和校准。歧视是用 Harrell 的一致性指数和 95% 置信区间来衡量的。对于开发和验证数据集的校准，我们使用了 2 种校准曲线方法。第一种方法使用基于 Royston 教授开发的 3 个风险组（< 25 个百分位、25-75 个百分位和> 75 个线性预测因子）的人群平均生存曲线。通过使用 STCOXGRP 命令22在 STATA 软件版本 17.0 (https://www.stata.com)23，平均预测生存概率的整条线是从平滑基线对数累积风险函数与观察概率的 95% 置信区间绘制的。第二种校准曲线方法，校准是通过 5 年预测概率与 5 年观察概率的每个十分位数的图来评估的。为此，PMCALPLOT 模块（2020 年 1 月 4 日修订）24, 的 STATA 软件23被使用了。对于我们的两个完整模型（治疗前和治疗后模型）的规范，我们使用 Cox 回归的 60 个月时的系数和基线生存率来计算 5 年远处转移的风险。我们使用了以下组：低风险（< 15% 的远处转移风险）；中度风险（15% 至 < 30% 的远处转移风险）；和高风险（≥ 30% 的远处转移风险）。另一方面，我们对新的淋巴结分期系统、OUTBACK 资格标准、ACTLACC 资格标准和 EMBRACE 标准使用了原始分类。为了量化新模型在临床方面如何精确地将高风险与低风险患者区分开来，使用了净重分类改进 (NRI)。 NRI 测量有多少远处转移病例被纠正为高风险组 (NRI)，以及有多少对照（无远处转移）被纠正为低风险组 (NRI-)。然后使用 NRICENS 包（版本 1.6）将 NRI 值汇总为 NRI 和 NRI-25在 R 软件中（4.05 版）19.为了获得更多的临床意义，我们还使用 OUTBACK 标准资格标准的特定亚组和原始 EMBRACE 的高风险组，每个亚组按比例报告 100 名患者来计算 NRI。应该对这些患者群体进行辅助化疗进行辩论。使用 STATA 软件中的 STDCA 命令进行决策曲线分析。该方法考虑了删失的观察结果，由纪念斯隆凯特琳癌症中心的 Vickers 教授开发26.主要概念是在改变概率阈值（决定是否接受治疗的概率）时比较模型的好处。如果新模型以较低的概率产生净收益与另一个模型相比，新模型对患者和医生更有用。在外部验证的情况下，我们使用了从开发模型中获得的先前系数和 60 个月的基线生存率，用于验证数据集的测试。然而，为了